Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Т.А. Аникина

Кафедра акушерства и гинекологии НижГМА, Н.Новгород
НПО «Микроген», Н.Новгород

В статье представлены сведения о традиционном и альтернативном подходах к лечению инфекционно- воспалительных процессов в эндометрии, побочных эффектах использования антибиотиков, дана оценка целесообразности применения бактериофагов при лечении хронического эндометрита.

Ключевые слова: хронический эндометрит, антибиотики, побочные эффекты, бактериофаги, пробиотики.

Сведения об авторах:
Мотовилова Татьяна Михайловна – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Качалина Татьяна Симоновна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА
Аникина Татьяна Анатольевна – зав. производством бактериофагов ФГУП «НПО «Микроген»

T.M. Motovilova, T.S. Kachalina, T.A. Anikina

Obstetrics and Gynecology Department, NizhSMA, N.Novgorod
SPA Microgen, N.Novgorod

Keywords: chronic endometritis, antibiotics, side effects, bacteriophages, probiotics.

===

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин нарушения менструальной функции, невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток ЭКО, гиперпластических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Необходимость продолжения разработки более совершенных методов диагностики и терапии хронического эндометрита диктуется его медицинской и социальной значимостью, поскольку большая часть пациенток с данной патологией являются женщинами активного репродуктивного возраста .

Общепринятой на сегодняшний день является точка зрения о возникновении хронического воспаления в эндометрии в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – представителями микробиоценоза, с другой . Развитие заболевания связывают как с неадекватным лечением острого эндометрита, так и с первичной хронизацией процесса у женщин с нарушениями местных механизмов противоинфекционной защиты (с бактериальным вагинозом, эндоцервицитами, иммунодефицитами, перенесших инвазивные вмешательства на половых органах, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), носительниц ВМК, подвергшихся лучевой терапии в области малого таза). Рост частоты данной патологии обусловлен широким распространением инфекций, передающихся половым путем (ИППП) и внутриматочных вмешательств, в том числе абортов, диагностических выскабливаний, гистероскопий, гистеросальпингографий, внутриматочной контрацепции, процедур в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) .

Основными чертами хронического воспаления эндометрия на современном этапе являются: преобладание ассоциаций микроорганизмов с постепенной главенствующей ролью условно-патогенной флоры, малосимптомное волнообразно-прогрессирующее течение заболевания, рост резистентности к традиционным методам терапии, длительные сроки лечения, его трудоемкость и высокая стоимость.

Патогенез хронического эндометрита сложен и не до конца изучен, однако достаточно хорошо известны его основные звенья. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия, циркуляция неутилизированных иммунных комплексов, гиперпродукция цитокинов и других биологически активных веществ неизбежно вызывают декомпенсацию локальных регуляторных механизмов и пролонгирование инфекционно-воспалительного процесса. Расстройства микроциркуляции и морфологические изменения в тканях затрудняют доступ лекарственных препаратов в очаг воспаления, приводят к нарушению рецептивности и циклической трансформации эндометрия, а также его патологической регенерации либо атрофии . Персистенция микроорганизмов, относящихся к нормальной и условно-патогенной микрофлоре человека, связана с тем, что они имеют общие антигены с тканевыми антигенами организма, поэтому важное место в патогенезе хронического воспаления занимает аутоиммунная агрессия . Ввиду неполноценности иммунного ответа слизистой оболочки полости матки индигенная флора со временем становится ведущим микробным фактором воспалительного процесса.

В настоящее время общепринятой тактикой в терапии хронического эндометрита является комплексный поэтапный подход, включающий противомикробное, иммуномодулирующее, общеукрепляющее и физиотерапевтическое воздействие . Первым шагом является элиминация инфекционных агентов, то есть этиотропная терапия, затем следует курс, направленный на восстановление эндометрия.

В современных условиях приоритет антибиотиков в лечении острых воспалительных процессов любых локализаций, включая эндометрий, очевиден; бесспорна и их эффективность, доказанная многими десятилетиями применения. Количество производимых и потребляемых антибиотиков постоянно увеличивается, но при этом необходимо помнить, что все химиопрепараты обладают в той или иной степени выраженными побочными эффектами и органотоксичностью. Значительная часть антибиотика нередко инактивируется печенью, накапливается в жировой ткани, минуя очаг воспаления. Кроме того, чрезмерное использование и активное внедрение новых пролонгированных лекарств поддерживает формирование антибиотикорезистентности, лекарственной аллергии, диспепсии, токсических осложнений, колонизации условно-патогенной флорой, суперинфекции и т. д. . В литературе последних лет сообщается о способности антибиотиков вызывать структурно-функциональные изменения биоценозов с формированием патологических сообществ микробов в различных биотопах организма . Существенным фактором, влияющим на частоту и тяжесть негативных побочных действий антибиотиков, является самолечение и бесконтрольное использование лекарственных средств. Распространенность и доступность противомикробных препаратов, приводит к развитию нежелательных эффектов, поскольку в данном случае практически отсутствует гарантия правильного использования препарата в соответствии с показаниями, оптимальной дозой, кратностью приема, учетом совместимости . Немаловажным является широкое применение антибиотиков в животноводстве с целью стимуляции роста животных и профилактики их болезней. Употребление в пищу мяса этих животных так или иначе сенсибилизирует организм человека, способствует распространению лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов, создает условия, благоприятствующие поддержанию вялотекущих, хронических патологических процессов. В последние годы сообщается о наличии нескольких суперинфектов, против которых малоэффективно большинство современных антибиотиков – кишечной палочки, стафилококка, клебсиеллы и стрептококка . В связи с этим вполне объяснимо, что формирование резистентных форм микробов, а также развитие негативных реакций в процессе использования химиопрепаратов существенно затрудняет лечение больных. При этом осведомленность о возможных эффектах действия того или иного лечебного средства возлагает на врача серьезную моральную ответственность при его назначении, заставляя учитывать жизненно важную необходимость его применения .

В стремлении усовершенствовать лекарственные препараты, сделать их более эффективными и безопасными исследователями продолжается поиск и разработка новых антибиотиков, что является длительным, кропотливым и дорогостоящим процессом, однако в данный момент не гарантирует успеха .

Учитывая сказанное выше, в качестве альтернативы применению антибиотиков в ряде случаев может быть предложено использование биопрепаратов, в частности, бактериофагов.

Лечение инфекционно-воспалительных процессов, включая женскую половую сферу, при помощи бактериофагов интересовало ученых еще первой половины XX века. В 1940 г. Г.И.Цициашвили впервые применил введение в полость матки бактериофага при послеродовых эндометритах, что обеспечило высокий лечебный эффект и способствовало сокращению продолжительности заболевания в 4 раза . Однако последующее открытие антибиотиков привело к постепенному прекращению работ в данной области. Несмотря на то что на фазе ранних исследований был показан существенный успех, фаготерапии на тот момент не удалось стать общепринятой практикой.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных побочных эффектов, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Согласно результатам современных исследований, препараты бактериофагов оказывают должный эффект в 78,3–93,6% случаев, нередко становясь средством выбора . Данные препараты представляют собой стерильные фильтраты бактериальных фаголизатов, их назначают для применения внутрь, местно для орошения ран и слизистых, введения в полости. Форма выпуска чаще жидкая, либо в таблетках в кислотоустойчивой оболочке, либо в суппозиториях, мазях, линиментах. Активность бактериофага выражают степенью его разведения (титром), при котором происходит полный лизис чувствительной тестовой микробной культуры. Жидкие формы сохраняют свою активность до нескольких лет при оптимальной температуре без доступа света . Лечебно-профилактическое действие фагов обусловлено их литической активностью, а также иммуномодулирующим антигенным свойством находящихся в фаголизатах компонентов разрушенных микробных клеток, особенно при неоднократном введении препарата.

Бактериофаговая терапия обладает рядом важных свойств, которые могут определять ее приоритет во многих случаях. В частности, она эффективна против лекарственно-устойчивых организмов и может использоваться в качестве альтернативной терапии пациентов, имеющих аллергию к антибиотикам. Кроме этого, бактериофаги обладают высокой специфичностью по отношению к таргетным организмам и не оказывают влияния на другие микробы. Стоит отметить, что обратной стороной специфичности является необходимость тщательного подбора фагов для элиминации каждого отдельного патогена, что не всегда осуществимо в случае острого процесса, учитывая сроки идентификации и определения чувствительности возбудителей, но вполне доступно при хроническом воспалении. Другим недостатком может стать теоретическая возможность развития фагорезистентности, что компенсируется чрезвычайным «эволюционным полиморфизмом» бактериофагов . Бактериофаги изменяются естественным образом в ответ на формирование устойчивых штаммов бактерии-хозяина, а также могут быть подвергнуты целенаправленной лабораторной мутации. Стоит особо подчеркнуть, что в настоящее время имеется возможность применения поливалентных и комбинированных препаратов для воздействия на множество возбудителей одновременно. Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволяет отбирать оптимальные фаги и адаптировать их. Будучи введенными в организм, фаги являются самокопирующимися и самолимитирующимися частицами и воспроизводятся до тех пор, пока все бактерии–цели не будут уничтожены.

Клинический эффект пробиотиков в профилактике ряда осложнений антибактериальной терапии подробно описан в отечественной и зарубежной литературе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пробиотики снижают риск развития гастроинтестинальных расстройств, вызванных антибиотикотерапией, инициируют восстановление кишечного микробиоценоза и других нарушенных физиологических процессов в организме . По данным научных исследований, комбинированное применение фагов и пробиотиков позволяет, с одной стороны, создать более надежный микроэкологический барьер на пути патогена, а с другой – обеспечить его более эффективную элиминацию .

На данный момент использование бактериофаготерапии не означает полный отказ от антибиотиков, однако будет способствовать ограничению их неоправданно широкого применения со всеми вытекающими последствиями. Наряду с прочими антимикробными средствами, биопрепараты вполне могут претендовать на особое место в лечении таких заболеваний, как, например, хронический эндометрит. В процессе его лечения важно помнить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами по себе могут приводить к трансформации заболевания в латентную, персистирующую форму, что может существенно затруднить последующую реабилитацию. В отношении необходимости проведения антибиотикотерапии при хроническом эндометрите существуют различные точки зрения и продолжаются дискуссии . Полагаем, что в отсутствие специфической флоры антибиотики имеет смысл использовать лишь в случае обострения заболевания, а назначение их в период ремиссии необоснованно. Безусловно, необходимость санации эндометрия не вызывает сомнения, однако проведение традиционной антибактериальной терапии хронического неспецифического эндометрита зачастую малоэффективно, принимая во внимание неадекватную концентрацию препарата в очаге хронического воспаления, смену ведущих возбудителей с течением времени, развитие антибиотикорезистентности. В данном случае неоспоримыми преимуществами фаготерапии могут стать: возможность воздействия на большой спектр возбудителей инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии при помощи поливалентных препаратов, включая внутриматочное введение, отсутствие серьезных токсических реакций при их использовании.

На базе гинекологической клиники кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НижГМА для лечения хронического неспецифического эндометрита в течение последнего времени применяются процедуры внутриматочного введения поливалентного пиобактериофага и инфракрасного лазера, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия. Известно, что в случае одновременного использования двух терапевтических факторов возможно взаимопотенцирование их физиологического и лечебного действия. При этом в клинической практике в ряде случаев отмечается инициирование новых лечебных эффектов, что позволяет активизировать общие саногенетические механизмы и местные реакции, направленные на борьбу с патологическим процессом. Бактериофаги сравнимы по эффективности с антибиотиками в отношении чувствительных микроорганизмов, но при этом не имеют противопоказаний к применению. Введение бактериофагов активизирует факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно действенно для терапии длительных, хронических заболеваний, возникших в результате иммунодефицита . При воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения на органном уровне изменяется рецепторная чувствительность, уменьшаются интерстициальный отек и напряжение тканей, нормализуется скорость кровотока, происходит образование новых коллатералей, сокращается длительность фазы воспаления. Целесообразность совместного применения лазера и бактериофага в лечении ВЗОМТ была обоснована нами опытным путем в доклиническом эксперименте. При облучении препаратов бактериофагов инфракрасным лазером с наиболее часто применяемыми в терапии частотами (80–1500 Гц) в течение 3 мин установлено, что литическая активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного спектра по отношению к ряду значимых в клиническом аспекте, потенциально патогенных микроорганизмов (стафилококки, определенные сероварианты кишечной палочки и штаммы синегнойной палочки) имеет выраженную тенденцию к усилению. В предложенной нами методике курс лечения начинают после окончания менструации, на 5–7-й день менструального цикла. Бактериофаги вводят в полость матки трижды через день. Нами используется комплексный жидкий пиобактериофаг производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ России (г. Нижний Новгород), который активен против стафилококков, стрептококков, энтерококков, протея, клебсиелл пневмония и окситока, синегнойной и кишечной палочек. После опорожнения мочевого пузыря пациентка располагается на гинекологическом кресле. В асептических условиях в полость матки медленно через тонкий гибкий катетер с помощью шприца вводят 4–7 мл жидкого препарата бактериофага в зависимости от размеров матки и реакции со стороны пациентки на введение. После этого в задний свод влагалища вводят смоченный бактериофагом тампон для предупреждения вытекания препарата и реализации его противомикробного действия на уровне слизистой влагалища. Затем проводят сеанс лазерной терапии. Для этого накожно на низ живота (на 7–10 мин), на кубитальные ямки и яремную вырезку (на 2–3 мин) устанавливают лазерные излучатели (с зеркальными насадками) инфракрасного спектра с длиной волны 0,89 мкм, частотой следования импульсов 80–1500 Гц, мощностью в импульсе 5 Вт. Сеансы лазеротерапии проводят ежедневно, общая продолжительность курса лечения 7–10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, устранения отека и инфильтрации эндометрия, подавления роста неспецифической микрофлоры, оптимизации факторов местного и общего иммунитета, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов. При совместном применении лазерного излучения и бактериофагов, учитывая их комплексное положительное воздействие на очаг хронического неспецифического воспаления и организм в целом, возможен отказ от назначения антибактериальных химиопрепаратов, антиагрегантов, иммуностимуляторов, что имеет значительный экономический эффект. Предлагаемый способ – простой, доступный, он легковоспроизводим, не требует существенных экономических затрат, хорошо переносится больными. Из 32 пролеченных таким образом больных с хроническим эндометритом улучшение самочувствия, уменьшение болевых ощущений и исчезновение белей отметили все пациентки. Нормализация менструальной функции в виде нивелирования проявлений меноррагии и межменструальных выделений произошла у 84,4% женщин из числа имевших подобные нарушения до лечения (27 пациенток). По данным УЗИ и допплерометрии эндометрия, по окончании терапевтических мероприятий выраженная положительная динамика отмечена в 78,2% случаев, что проявлялось улучшением эхоструктуры эндометрия и показателей гемодинамики в сосудах матки. Остаточные явления воспалительного процесса при контрольном УЗИ визуализировались у 7 женщин (21,8%). Кроме этого, у большинства больных в течение 2 мес по окончании терапии произошла нормализация или существенное снижение уровня ИЛ-6 в цервикальной слизи (71,8%). В течение года после завершения курса лечения самостоятельная беременность наступила в 9 (28,1%) случаях и закончилась нормальными срочными родами в 8 из них; одна пациентка по личным мотивам прервала беременность. После успешной очередной попытки ЭКО и ПЭ наступила беременность у женщины с привычным невынашиванием в анамнезе без признаков угрозы прерывания. Две пациентки в настоящее время проходят прегравидарную подготовку и планируют беременность, остальные на данный момент по разным причинам в реализации репродуктивной функции не заинтересованы. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности продолжения исследований в данном направлении.

В условиях формирования устойчивости у патогенных бактерий необходимость в новых антимикробных препаратах и альтернативных лечебных технологиях приобретает все большую значимость. По всей видимости, бактериофагам еще предстоит внести существенный вклад в терапию воспалительных заболеваний, в том числе в сочетании с другими лечебными факторами.

Литература

Противопоказания для использования

Прием таблеток, особенно в больших дозировках, может оказать негативное влияние на женский организм. Нельзя использовать лекарство при следующих состояниях:

  • на фоне вынашивания плода, особенно в 1 триместре;
  • вовремя кормления грудью;
  • при эпилепсии;
  • при хронической почечной недостаточности;
  • на фоне выраженной патологии печени;
  • при заболеваниях крови.

Врач прекрасно знает о возможности неприятных последствий при приеме Метронидазола, поэтому в каждом конкретном случае подбор комплексной терапии проводится индивидуально.

Передозировка

Симптомы: снижение нервно-мышечной проводимости (остановка дыхания).

Лечение: взрослым в/в вводят антихолинэстеразные ЛС (Прозерин), а также препараты кальция (5–10 мл 10% раствора кальция хлорида, 5–10 мл 10% раствора кальция глюконата). Перед введением Прозерина предварительно в/в вводят атропин в дозе 0,5–0,7 мг, ожидают учащения пульса и через 1,5–2 мин вводят в/в 1,5 мг (3 мл 0,05% раствора) Прозерина. Если эффект этой дозы оказался недостаточным, вводят повторно такую же дозу Прозерина (при появлении брадикардии делают дополнительную инъекцию атропина). Детям вводят препараты кальция. В тяжелых случаях угнетения дыхания необходима ИВЛ. Может выводиться с помощью гемодиализа (более эффективен) и перитонеального диализа.

Пути введения

В/м, в/в, местно, субконъюнктивально.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только по жизненным показаниям (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено. Имеются сообщения, что другие аминогликозиды приводили к возникновению глухоты у плода). На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко).

Побочные действия вещества Гентамицин

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, подергивание мышц, парестезия, ощущение онемения, эпилептические припадки, головная боль, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи, ототоксичность — шум в ушах, снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, в т.ч. головокружение, вертиго, необратимая глухота; у детей — психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (олигурия, протеинурия, микрогематурия); в редких случаях — почечный тубулярный некроз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.

Прочие: лихорадка, развитие суперинфекции; у детей — гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия; реакции в месте введения — болезненность, перифлебит и флебит (при в/в введении).

При наружном применении: аллергические реакции: местные — кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, чувство жжения; редко генерализованные — лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия. При всасывании с обширных поверхностей возможно развитие системных эффектов.

Капли глазные: ощущение жжения после применения, жгучая боль в глазу, покалывание в глазах, затуманивание, аллергические реакции (зуд, гиперемия и отечность конъюнктивы).

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим аминогликозидам в анамнезе).

Для системного применения: тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, азотемия (остаточный азот в крови выше 150 мг%), неврит слухового нерва, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, миастения.

  • Применение вещества Гентамицин
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Гентамицин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Гентамицин
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Гентамицин

Латинское название вещества Гентамицин

Gentamycinum (род. Gentamycini)

Химическое название

Комплекс антибиотиков, продуцируемых Micromonospora purpurea n. sp. — Гентамицин С1, Гентамицин С2 и Гентамицин С1А (в виде сульфата)

Брутто-формула

C21H43N5O7

Фармакологическая группа вещества Гентамицин

  • Аминогликозиды
  • Офтальмологические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • A41.9 Септицемия неуточненная
  • A54 Гонококковая инфекция
  • G00 Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках
  • H00.0 Гордеолум и другие глубокие воспаления век
  • H01.0 Блефарит
  • H04.3 Острое и неуточненное воспаление слезных протоков
  • H10 Конъюнктивит
  • H10.5 Блефароконъюнктивит
  • H15.0 Склерит
  • H15.1 Эписклерит
  • H16 Кератит
  • H16.0 Язва роговицы
  • H16.2 Кератоконъюнктивит
  • H20 Иридоциклит
  • H66.9 Средний отит неуточненный
  • I83.0 Варикозное расширение вен нижних конечностей с язвой
  • J18 Пневмония без уточнения возбудителя
  • J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
  • J86 Пиоторакс
  • K65 Перитонит
  • K65.0 Острый перитонит
  • L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
  • L03 Флегмона
  • L08.0 Пиодермия
  • L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
  • L21 Себорейный дерматит
  • L25 Контактный дерматит неуточненный
  • L30.9 Дерматит неуточненный
  • L70.0 Угри обыкновенные
  • L72.9 Фолликулярная киста кожи и подкожной клетчатки неуточненная
  • L73.8 Другие уточненные болезни фолликулов
  • L73.9 Болезнь волосяных фолликулов неуточненная
  • L98.4 Хроническая язва кожи, не классифицированная в других рубриках
  • M00.9 Пиогенный артрит неуточненный (инфекционный)
  • M86 Остеомиелит
  • N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический
  • N30 Цистит
  • N34 Уретрит и уретральный синдром
  • N41 Воспалительные болезни предстательной железы
  • N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки
  • N73.5 Тазовый перитонит у женщин неуточненный
  • T14.1 Открытая рана неуточненной области тела
  • T30 Термические и химические ожоги неуточненной локализации
  • T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках
  • W57 Укус или ужаливание неядовитым насекомым и другими неядовитыми членистоногими
  • Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Код CAS

1403-66-3

Характеристика вещества Гентамицин

Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Гентамицина сульфат — белый порошок или пористая масса с кремоватым оттенком, гигроскопичен. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Антибиотики от эндометрита

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *