Пекини

© КИРДЕИ Е.Г., КИРДЕЙ Л.Е. — 1998 УДК 612.017.1 — 02

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ

ЕГ. Кирдей,ЛЕ. Кирдей

Одним из механизмов возникновения аутоиммунных реакций является нарушение целостности физиологических барьеров, отграничивающих иммунную систему организма от «забарь-ерных» тканей, к которым в эмбриональный период развития не сформировалось врожденной иммунологической толерантности. Это обычно связано с травматическими, токсическими повреждениями физиологических барьеров. В основе же развития подавляющего большинства аутоиммунных заболеваний лежат процессы гиперактивации одного или нескольких звеньев иммунной системы, в силу чего частично или полностью отменяется врожденная иммунологическая толерантность по отношению к антигенам собственного организма.

Главным критерием развития аутоиммунной патологии является образование аутоантител и клеточные аутоиммунные реакции по отношению к нормальным, не измененным антигенам собственного организма.

Развитие аутоиммунной патологии происходит на фоне имеющейся в организме предрасположенности, которая включает следующие механизмы:

Генетическая предрасположенность. К развитию аутоиммунных реакций предрасположены индивиды, у которых генетически детерминирован сильный тип иммунного ответа по отношению к тем или иным аутоантигенам. Предрасполагающим механизмом служит и генетически детерминированная склонность к поликлональной активации В-звена иммунной системы.

Дефектность супрессорного звена иммунорегуляции. Снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов с супрессорными свойствами является одним из ведущих механизмов развития указанной дефектности. Кроме этого, дефектность супрессорного звена иммунорегуляции может быть связана со снижением продукции иммуноцитокинов, обеспечивающих физиологическую иммуносупрессию (интерлейкины 10,13,14, интерфероны а, р, у, трансформирующий фактор роста Р). Предрасполагающим моментом в развитии аутоиммунной патологии является снижение продукции гормонов, обеспечивающих физиологическую иммуносу-

прессию (адренокортикртропный гормон гипофиза, глюкокортикоидные гормоны надпочечников, гормоны, вырабатываемые инсулярными клетками поджелудочной железы — инсулин, глю-кагон, соматомедин).

Усиленное образование модифицированных аутоантигенов. Изменение структуры антигенов собственных тканей организма происходит постоянно в силу старения клеток и других тканевых структур, клеточных мутаций тканей и т. п. Усиление этих процессов происходит в силу ряда причин:

— под действием всевозможных физических и химических факторов окружающей среды;

— в силу так называемого «гаптен-механизма», при котором различные химические соединения, в первую очередь многочисленные лекарственные препараты, будучи гаптенами, при попадании в организм связываются с мембранными белками различных клеток, другими белками организма и образуют полноценные антигены. В ответ на эти антигены образуются антитела, способные связываться отдельно взятыми гаптенами и указанными белками;

— в силу наличия так называемых «перекрестных» антигенов микроорганизмов, имеющих структурную общность с антигенами организма человека. Такая антигенная общность сформировалась в процессе эволюции микроорганизмов, длительно персистирующих в организме человека (условно-патогенные кокки, энтеробактерии и т.п.), в качестве приспособительного механизма, позволяющего указанным микробам в определенной мере избегать иммунного распознавания и иммунной элиминации из организма. Тем не менее, такая общность не является абсолютной, и по отношению к перекрестным антигенам срабатывают иммунные реакции, вырабатываются антитела, продукция которых увеличивается в процессе инфекций, вызываемых микробами, обладающими перекрестными антигенами.

В нормальных физиологических условиях постоянно происходит образование в организме модифицированных аутоантигенов под действием вышеуказанных факторов. При этом нормально функционирующие механизмы иммунорегуляции ограничивают иммунный ответ в отноше-

ние модифицированных аутоантигенов в физиологических пределах, позволяют иммунной системе эффективно отличать измененные аутоантигены от неизмененных. По сути, это одна из важнейших функций иммунной системы — распознавание и элиминация из организма возникающих в нем генетически чужеродных веществ.

В условияхгенетической предрасположенности, дефектности супрессорного звена иммунорегуляции и усиленного образования модифицированных аутоантигенов указанные реакции приобретают сверхвыраженный характер в силу гиперактивации одного или нескольких звеньев иммунной системы. В таких условиях происходит не только гиперактивация клонов клеток иммунной системы, специфичных к модифицированным аутоантигенам, но и отменяется иммунологическая толерантность «близко расположенных» в иммунной сети клонов, специфичных к неизмененным аутоантигенам, в силу снижения числа супрессорных клеток и в этих клонах. Способствующим в этом отношении механизмом служит и поликлональная активация иммунной системы.

В результате указанных событий начинается продукция аутоантител, и срабатывают клеточные иммунные реакции в отношении неизмененных аутоантигенов. На данном этапе развития патологического процесса он приобретает истинный аутоиммунный характер.

Исходя из вышеизложенного можно заключить, что факторами, провоцирующими возникновение аутоиммунных заболеваний, служат врожденные и приобретенные иммунодефициты с дефектностью супрессорного звена иммунорегуляции, инфекционные заболевания различной природы, длительное применение различных лекарственных средств, интенсивное воздействие химических и физических факторов окружающей среды.

Таковы механизмы индукции аутоиммунной патологии.

К эффекторным механизмам этой патологии, прежде всего, относится второй тип аллергических реакций или цитотоксическая аллергия, в основе которой лежит выработка аутоантител к нормальным неизмененным аутоантигенам. Аутоантитела могут принадлежать к классу 1дМ.

Таблица 1.

Заболевания, в основе которых лежит выработка аутоантител к мембранным клеточным антигенам

Нозологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Аутоиммунные гемолитические анемии «теплового» или «холодового» типа Аутоантитела к мембранам эритроцитов «теплового» типа, 1§М «холодового типа»)

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия Аутоантитела к мембранам эритроцитов (1яО, ^М), индуцированные лекарственными препаратами по принципу «гаптен-механизма»

Пароксизмальная ночная гемоглобину-рия Мутация стволовых кроветворных клеток с мембранным дефектом, образование «аномальных» эритроцитов, продукция антиэритроцитарных аутоантител

Идиопатическая хроническая аутоиммунная гранулоцитопения Аутоантитела к антигенам гранулоцитов (^в, 1§М)

Злокачественная гранулоцитопения (агранулоцитоз) Аутоантитела (1§М, 1§0) к мембранным антигенам гранулоцитов и их костномозговых предшественников, индуцированные лекарственными препаратами по принципу гаптен-механизма

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) Аутоантитела к мембранным антигенам тромбоцитов (^в)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Иммунная лекарственная тромбоцитопе-ния Аутоантитела, индуцированные лекарственными препаратами по принципу гаптен-механизма

Амегакариоцитарная тромбоцитопения Аутоантитела (^в) к антигенам мегакариоцитов, к тромбоцитопоэтину

Первичная микседема Аутоантитела к антигенам мембран тиреоцитов, коллоидным антигенам (І!?С, 1ВМ)

Симпатическая офтальмия Аутоантитела ^М) к антигенам клеток увеального тракта, аутоанти-генспецифические Т-лимфоциты, эффекторы гиперчувствительности замедленного типа

Болезнь Аддисона Аутоантитела (ІдО, І.гМ) к мембранным антигенам адренокортикоцитов

Ранняя менопауза Аутоантитела к мембранным антигенам стероидпродуцирующих клеток (ікв)

Мужское бесплодие Аутоантитела ^М) к антигенам сперматозоидов

Хронический гастрит (тип А) Аутоантитела (^в, ^М) к антигенам мембран обкладочных клеток желудка

Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый) Аутоантитела ^М) к антигенам инсулярных (3-клеток поджелудочной железы, к инсулину, лимфокинактивированные аутоцитотоксические Т-киллеры

Апластическая анемия Аутоантитела ^М) к мембранным антигенам костномозговых эри-троидных предшественников, к эритропоэтину, аутоцитотоксические Т-киллеры

Рассеянный склероз Аутоантитела (1§0), аутоцитотоксические Т-киллеры к антигенам структур мозговой ткани

Таблица 2.

Заболевания, в основе которых лежит выработка аутоантител к антигенам неклеточных образований

Нозологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Факогенный увеит Аутоантитела (І^й) к антигенам хрусталика

Вульгарная пузырчатка Аутоантитела (^в) к мембранным компонентам эпидермиса

Буллезный пемфигоид Аутоантитела (1§0 к антигенам базальной мембраны зиидермиса

Подострый (быстро прогрессирующий) гломерулонефрит Аутоантитела (IцО) к антигенам базальных мембран гломерул

Синдром Гудпасчера Аутоантитела (^в) к антигенам базальных мембран гломерул и капилляров легких

Эти аутоантитела обладают цитотоксической активностью и вызывают комплементзависимый лизис клеток и разрушение других тканевых структур собственного организма. Вырабатывающиеся при цитотоксической аллергии аутоантитела могут принадлежать к 1дС. Не обладая самостоятельным цитотоксическим действием, эти аутоантитела опосредуют антителозависимую клеточную аутоцитотоксичность и опсонизиру-ют аутофагоцитоз, то есть принимают активное участие в разрушении клеток и других тканевых структур собственного организм-..

В процессе развития цитотоксической аллергии и формирования аутоиммунного гуморального ответа могут вырабатываться следующие разновидности аутоантител:

Аутоантитела к антигенам клеточных мембран. Поскольку мембранные антигены обладают клеточной, органной и тканевой специфичностью, то продукция аутоантител к такого рода антигенам лежит в основе клеточноспецифических, органоспецифических и тканеспецифических аутоиммунных заболеваний, которые характеризуются поражением и разрушением конкретных клеток, тканей и органов (табл. 1 и 2).

Аутоантитела к клеточным рецепторам. Поскольку клеточные рецепторы являются составной частью мембранных антигенов клеток, вырабатывающиеся по отношению к ним аутоантитела вызывают разрушение клеток, несущих такие рецепторы. В том случае, когда «виновные» рецепторы специфичны только для конкретного вида клеток, аутоиммунное заболевание носит клеточноспецифический характер. Если же аутоантитела специфичны по отношению к такому виду рецепторов, которые представлены на многих клетках организма, в этом случае заболевание может носить системный или полусистемный характер (табл. 3).

В ряду аутоантител к клеточным рецепторам вырабатываются иммуноглобулины некоторых субклассов С, не обладающие способностью опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность и опсонизировать фагоцитоз. При связывании таких аутоантител с клеточными рецепторами блокируется связывание этих рецепторов со специфичными им лигандами и тем самым су-прёссируются функции соответствующих клеток при сохранении их целостности. Такого рода механизм лежит в основе ряда аутоиммунных заболеваний, например, в основе миастении (продукция аутоантител к холинорецепторам клеток скелетной мускулатуры), инсулиннезависимого сахарного диабета (продукция аутоантител к инсулиновым рецепторам).

В иных случаях 1дС-аутоантитела к клеточным рецепторам подменяют действие соответствующих лигандов и вызывают патологическую активацию рецепторнесущих клеток (например, аутоиммунный тиреоидит с гиперпродукцией гормонов щитовидной железы).

Аутоантитела к компонентам цитоплазмы клеток. Такие аутоантитела вырабатываются по отношению к антигенам клеточных рибосом, ли-зосом других цитоплазменных белков. Поскольку цитоплазменные белки различных клеток имеют общие антигены, в данном случае происходит разрушение многих клеток в организме и аутоиммунные заболевания, развивающиеся на этой основе, носят системный характер.

Аутоантитела к антигенам клеточных ядер. Наиболее часто продуцируются аутоантитела к антигенам дезоксирибонуклеиновых кислот, рибонуклеиновых кислот, гистонов. Эти антигены являются общими для различных клеток организма и лежат в основе развития системных аутоиммунных заболеваний (табл. 4).

Аутоантитела к растворимым антигенам. В ряду этих аутоантител могут вырабатываться молекулы иммуноглобулинов различных классов по •отношению к белкам плазмы крови. В частности, продуцируются аутоантитела к молекулам самих иммуноглобулинов (ревматоидный фактор), других плазменных белков, компонентам системы свертывания крови, компонентам комплемента, различным гормонам и медиаторам, ростовым факторам и другим биологически активным веществам (табл. 5).

Такие антитела, с одной стороны, нейтрализуют биологическую активность указанных веществ, с другой стороны, приводят к накоплению в организме циркулирующих иммунных комплексов. Этот механизм лежит в основе аутоиммунных заболеваний, связанных с недостаточностью тех или иных гормонов, медиаторов

Таблица 3.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Заболевания, в основе которых лежит выработка аутоантител к клеточным рецепторам

Нспологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Тиреотоксикоз (болезнь Грейвса) Аутоантитела (^О к рецепторам ти-реоцитов для тиреотропного гормона

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) Аутоантитела (^Є) к инсулиновым рецепторам клеток

Миастения Аутоантитела (1§0) к холинорецепторам клеток скелетной мускулатуры

Таблица 4.

Заболевания, в основе которых лежит выработка аутоантител к антигенам клеточных ядер, цитоплаз-менным антигенам, иммунокомплексная патология (системный характер аутоиммунных реакций)

Нозологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Первичный билиарный цирроз Аутоантитела (¡кй) к антигенам митохондрий, иммунокомплексная патология

Системная красная волчанка Аутоантитела ^М) к ДНК, РНК, гистонам, цитоплазматическим антигенам, к антигенам клеток крови, иммунокомплексная патология

Ревматоидный артрит Аутоантитела к иммуноглобулинам (ревматоидный фактор), иммунокомплексная патология

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия) Аутоантитела к ДНК, ревматоидный фактор, иммунокомплексная патология

Дерматомиозит Антитела к антигенам клеточных ядер, к транспортной РНК, аутоцитотоксические Т-киллеры к антигенам миоцитов, иммунокомплексная патология

Синдром Шегрена Аутоантитела к антигенам клеточных ядер (^0), к антигенам слюнных желез, к тиреоглобулину, иммунокомплексная патология

Гранулематоз Вегенера Аутоантитела к цитоплазматическому антигену нейтрофилов, иммунокомплексная патология

Микроангиопатический полиартериит Аутоантитела к цитоплазматическому антигену нейтрофилов, иммунокомплексная патология

Узелковый панартериит Аутоантитела к цитоплазматическому антигену нейтрофилов, иммунокомплексная патология

Геморрагический васкулит (болезнь Шенляйн-Геноха) Иммунокомплексная патология, ЦИК на основе ^А

к других биологически активных веществ, а также является составной частью развития иммуно-комплексной аллергии.

Клеточные механизмы цитотоксической аллергии связаны и с образованием аутоцитоток-сических Т-киллеров. Образующиеся эффекторы клеточного аутоиммунного ответа в этом случае вызывают разрушение клеток собственного организма и дополняют аналогичное действие аутоантител при развитии клеточноспецифических, органоспецифических и тканеспецифических аутоиммунных заболеваний.

Развитие клеточного аутоиммунного ответа включает образование и аутоспецифических Т-лимфопитов — эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Взаимодействие ауто-Тгзт-клеток с антигенами различных клеток, органов и тканей приводит к возникновению локальных и распространенных, единичных и множественных очагов воспаления в организме, которое часто носит название «аутоиммунного воспаления».

Второй тип аллергических реакций или иммунокомплексная аллергия является еще одним механизмом развития аутоиммунной патологии. В обычных условиях гуморальный иммунный ответ включает продукцию антител, взаимодействие антител с антигенами и образование иммунных комплексов (в т.ч. и при комплементзависимом разрушении клеток в виде комплекса антител и продуктов клеточного распада). Образующиеся

Таблица 5.

Заболевания, связанные с выработкой аутоантител к гормонам и медиаторам

Нозологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Тиреоидит Хашимото Аутоантитела (^в) к тиреоглобулину

Пернициозная анемия Аугоантитела (^0) к внутреннему фактору Кастла

иммунные комплексы поглощаются фагоцитами, в большей степени мононуклеарными и в меньшей -нейтрофильными, перерабатываются и утилизируются или элиминируются.

Наиболее эффективно фагоцитируются крупные иммунные комплексы, образующиеся в условиях количественной эквивалентности антител и антигенов. Значительно менее интенсивно поглощаются мелкие иммунные комплексы, образующиеся в избытке антител или антигенов, ней-трофильные фагоциты мелкие иммунные комплексы не поглощают.

Вспомогательную роль в элиминации иммунных комплексов играют клетки, несущие Рс-ре-цепторы и СЗЬ-рецепторы, в наибольшей массе представленные эритроцитами и тромбоцитами. Эти клетки фиксируют иммунные комплексы, концентрируют их на своей поверхности, укрупняя тем самым иммунокомплексную массу, и в таком виде «передают» их фагоцитам, облегчая фагоцитоз комплексов антиген-антитело.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В нормальных физиологических условиях регуляция иммунногенеза на всех уровнях обеспечивает ограничение иммунного ответа в рамках адекватности его силы величине антигенного «раздражения», обеспечивая продукцию антител в количествах, эквивалентных количеству антигенов. При этом образуются достаточно крупные иммунные комплексы, которые быстро элиминируются из организма.

В условиях дефектности супрессорного звена иммунорегуляции развивается гиперактивация В-звена иммунной системы и происходит продукция антител в избыточных количествах. Образующиеся при этом мелкие иммунные комплексы плохо фагоцитируются и длительно циркулируют в крови. Факторами, способствующими длительной циркуляции иммунных комплексов в организме, служат дефекты фагоцитоза и комплемента, а также снижение экспрессии

Таблица 6.

Заболевания, связанные с аутоиммунизацией в процессе их хронизации

Нозологическая форма Аутоиммунные механизмы развития

Хронический активный (агрессивный) гепатит Иммунокомплексная патология, ЦИК на основе вирусных и цитоплазмен-ных антигенов

Хронический гломерулонефрит (в исходе острого постстрептококкового) Иммунокомплексная патология, ЦИК на основе аутоантител (1§0) к антигенам клубочковых мембран

СЗЬ и Рс-рецепторов вспомогательными клетками (эритроцитами, тромбоцитами).

Длительная циркуляция иммунных комплексов в организме приводит к накоплению их в тканях, выполняющих функцию фильтрации (мелкие и средние кровеносные сосуды, синовиальные оболочки суставов, серозные оболочки полостей) . В местах скопления иммунных комплексов происходит дополнительная активация комплемента, хемотаксические компоненты которого привлекают и активируют полиморфноядерные

лейкоциты, монснуклеарные фагоциты. Активированные клетки воспаления индуцируют его развитие в местах скопления иммунных комплексов, что приводит к поражению и разрушению соответствующих и окружающих тканей (табл. 6).

В процессе формирования аутоиммунных реакций, обусловленных усиленной продукцией аутоантител к растворимым антигенам, в организме происходит накопление циркулирующих иммунных комплексов. Цитотоксические аутоиммунные реакции также сопровождаются усиленным образованием комплексов аутоантител и продуктов клеточного распада. В результате происходит развитие иммунокомплексной патологии или «болезней иммунных комплексов». Иммунокомплексная аллергия является одним из механизмов возникновения системных аутоиммунных заболеваний с множественным поражением различных органов и тканей.

Аутоиммунные заболевания

Молодая женщина с типичной » бабочки сыпь » , которая находится в волчанка

Специальность

Ревматологии , иммунология , гастроэнтерология , другая

симптомы

В зависимости от состояния. Обычно низкосортная лихорадка , чувство усталости

Обычная наступление

Совершеннолетие

Типы

Алопеция , целиакия , сахарный диабет типа 1 , болезнь Грейвса , воспалительное заболевание кишечника , рассеянный склероз , псориаз , ревматоидный артрит , системная красная волчанка , другие

медикаментозное лечение

Нестероидные противовоспалительные препараты , иммунодепрессанты , внутривенный иммуноглобулин

частота

24 млн / 7% (США)

Аутоиммунное заболевание представляет собой состояние , возникающее вследствие аномального иммунного ответа к нормальной части тела. Есть по крайней мере 80 видов аутоиммунных заболеваний. Почти любая часть тела может быть вовлечена. Общие симптомы включают низкосортную лихорадку и чувство усталости . Часто симптомы приходят и уходят.

Причина , как правило , неизвестно. Некоторые аутоиммунные заболевания , такие как волчанка в семьях, а также некоторые случаи могут быть вызваны инфекциями или другими факторами окружающей среды. Некоторые распространенные заболевания, которые обычно считаются аутоиммунными включают целиакия , сахарный диабет типа 1 , болезнь Грейвса , воспалительное заболевание кишечника , рассеянный склероз , псориаз , ревматоидный артрит и системную красную волчанку . Диагноз может быть трудно определить.

Лечение зависит от типа и тяжести состояния. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и иммунодепрессанты часто используются. Внутривенный иммуноглобулин может также иногда быть использованы. Хотя лечение обычно улучшает симптомы, они обычно не вылечить болезнь.

Около 24 миллионов (7%) людей в Соединенных Штатах страдают от аутоиммунных заболеваний. Женщины чаще, чем мужчины пострадали. Часто они начинают во взрослой жизни. Первые аутоиммунные заболевания были описаны в начале 1900-х годов.

Определение

Смотрите также: Список аутоиммунных заболеваний

Для болезни следует рассматривать как аутоиммунное заболевание он должен ответить на постулаты Witebsky в (первый сформулированным Эрнеста Witebsky и коллеги в 1957 году и изменены в 1994 году):

  • Прямые доказательства от передачи болезнетворных антитела или болезнетворных Т — лимфоцитов белых кровяных клеток
  • Косвенные доказательства, основанные на воспроизводстве аутоиммунного заболевания у экспериментальных животных
  • Косвенные данные клинических подсказок
  • Генетические данные, свидетельствующие «кластеризация» с другими аутоиммунными заболеваниями

эпидемиология

Первая оценка распространенности США аутоиммунных заболеваний, как группа была опубликована в 1997 году Jacobson, и др. Они сообщили о распространенности в США составят около 9 миллионов применения оценок распространенности 24 заболеваний для населения США в 279 миллионов долларов. Работа Якобсона был обновлен Хейтер и Куком в 2012 г. Это исследование используется постулаты Witebsky, поскольку пересмотренный Rose & Бона, чтобы расширить список до 81 заболеваний и оценить общий совокупный показатель распространенности США на 81 аутоиммунных заболеваний на 5,0%, 3,0% для мужчин и 7,1% для женщин. По оценкам, распространенность сообщества, которая принимает во внимание замечания, что многие люди имеют более одного аутоиммунного заболевания, была 4,5% в целом, с 2,7% у мужчин и 6,4% для женщин.

Исследование

В обоих аутоиммунных и воспалительных заболеваний, состояние возникает в результате аберрантных реакций человека адаптивных или врожденных иммунных систем. В аутоиммунности, иммунная система пациента активируется в отношении собственных белков организма. При хронических воспалительных заболеваниях, нейтрофилов и других лейкоцитов конститутивно завербован цитокинов и хемокинов , что приводит к повреждению тканей.

Уменьшение воспаления путем активации противовоспалительных генов и подавление воспалительных генов в иммунных клетках является перспективным терапевтическим подходом. Существует совокупность доказательств , что после того , как производство аутоантител инициализирован, аутоантитела обладают способностью сохранять свою собственную продукцию.

Трансплантация стволовых клеток в настоящее время изучается и показала обнадеживающие результаты в некоторых случаях.

история

Традиционно считалось , что иммунная система не в состоянии реагировать на собственные ткани организма, концепции , описанной немецким иммунологом Пол Эрлих , как «ужас autotoxicus». В 1904 г. эта теория была оспорена открытием вещества в сыворотке пациентов с пароксизмальной гемоглобинурией холодной , которые реагировали с эритроцитами.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Аутоиммунные расстройства в Curlie
Аутоиммунная агрессия

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *