Фармакологическая группа

  • Бета1-адреноблокатор селективный

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • G43 Мигрень
  • I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
  • I15 Вторичная гипертензия
  • I20 Стенокардия
  • I21 Острый инфаркт миокарда
  • I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
  • I47.1 Наджелудочковая тахикардия
  • I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
  • I49.3 Преждевременная деполяризация желудочков
  • I50.0 Застойная сердечная недостаточность
  • I50.1 Левожелудочковая недостаточность
  • R00.0 Тахикардия неуточненная

Состав

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антиаритмическое, гипотензивное, антиангинальное.

Способ применения и дозы

Внутрь. Эгилок® С предназначен для ежедневного приема один раз в сутки, рекомендуется принимать препарат утром. Таблетку Эгилок® С следует проглатывать, запивая жидкостью. Таблетки (или таблетки, разделенные пополам) не следует разжевывать или крошить. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При подборе дозы необходимо избегать развития брадикардии.

Артериальная гипертензия: 50–100 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут или добавить другое гипотензивное средство, предпочтительнее диуретик и БКК дигидропиридинового ряда. Максимальная суточная доза при АГ — 200 мг/сут.

Стенокардия: 100–200 мг Эгилок® С один раз в сутки. При необходимости к терапии может быть добавлен другой антиангинальный препарат.

Стабильная симптоматическая ХСН с нарушением систолической функции левого желудочка. Пациенты должны находиться на стадии стабильной ХСН без эпизодов обострения в течение последних 6 нед и без изменений в основной терапии в течение последних 2 нед.

Терапия ХСН бета-адреноблокаторами иногда может привести к временному ухудшению течения ХСН. В некоторых случаях возможно продолжение терапии или снижение дозы, в ряде случаев может возникнуть необходимость отмены препарата.

Стабильная ХСН, II функциональный класс. Рекомендуемая начальная доза препарата Эгилок® С первые 2 нед — 25 мг один раз в сутки. После 2 нед терапии доза может быть увеличена до 50 мг один раз в сутки и далее удваиваться каждые 2 нед.

Поддерживающая доза для длительного лечения — 200 мг препарата Эгилок® С один раз в сутки.

Стабильная ХСН, III–IV функциональный класс. Рекомендуемая начальная доза первые 2 нед — 12,5 мг препарата Эгилок® С (1/2 табл. по 25 мг) один раз в сутки. Доза подбирается индивидуально. В период увеличения дозы пациент должен находиться под наблюдением, т.к. у некоторых пациентов симптомы ХСН могут прогрессировать.

Через 1–2 нед доза может быть увеличена до 25 мг препарата Эгилок® С один раз в сутки. Затем, через 2 нед, доза может быть увеличена до 50 мг один раз в сутки. Пациентам, которые хорошо переносят препарат, можно удваивать дозу каждые 2 нед до достижения максимальной дозы 200 мг препарата Эгилок® С один раз в сутки. В случае артериальной гипотензии и/или брадикардии может понадобиться коррекция доз основной терапии или снижение дозы препарата Эгилок® С. Артериальная гипотензия в начале терапии не обязательно указывает, что данная доза препарата Эгилок® С не будет переноситься при дальнейшем длительном лечении. Однако увеличение дозы возможно только после стабилизации состояния пациента. Может потребоваться контроль функции почек.

Нарушения ритма сердца: 100–200 мг один раз в сутки.

Поддерживающее лечение после инфаркта миокарда. 200 мг/сут, в один раз в сутки.

Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией: 100 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут.

Профилактика приступов мигрени: 100–200 мг один раз в сутки.

Нарушение функции почек. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Обычно из-за низкой степени связи с белками плазмы крови коррекция дозы препарата не требуется. Однако при тяжелом нарушении функции печени (у пациентов с тяжелой формой цирроза печени или портокавальным анастомозом) может потребоваться снижение дозы.

Пожилой возраст. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста.

Форма выпуска

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг. По 10 табл. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ//алюминиевой фольги. 3 или 10 бл. в картонной пачке.

Производитель

ИНТАС Фармасьютикалс Лтд — Индия.

Держатель регистрационного удостоверения: ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». 1106, Будапешт, ул. Керестури, 30-38, Венгрия.

Тел.: (36 1) 803-55-55; факс: (36 1) 803-55-29.

Претензии потребителей следует направлять по адресу: ООО «ЭГИС-РУС», 121108, Москва, ул. Ивана Франко, 8.

Тел.: (495) 363-39-66; факс: (495) 789-66-31.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Эгилок® С

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Эгилок® С

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
G43 Мигрень Боли при мигрени
Гемикрания
Гемиплегическая мигрень
Мигренеподобная головная боль
Мигрени
Приступ мигрени
Серийная головная боль
I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия Артериальная гипертония
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия кризового течения
Артериальная гипертензия, осложненная сахарным диабетом
Артериальная гипертония
Внезапное повышение АД
Гипертензивное нарушение кровообращения
Гипертензивное состояние
Гипертензивные кризы
Гипертензия
Гипертензия артериальная
Гипертензия злокачественная
Гипертензия эссенциальная
Гипертоническая болезнь
Гипертонические кризы
Гипертонический криз
Гипертония
Злокачественная гипертензия
Злокачественная гипертония
Изолированная систолическая гипертензия
Криз гипертензивный
Обострение гипертонической болезни
Первичная артериальная гипертензия
Транзиторная артериальная гипертензия
Эссенциальная артериальная гипертензия
Эссенциальная артериальная гипертония
Эссенциальная гипертензия
Эссенциальная гипертония
I15 Вторичная гипертензия Артериальная гипертония
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия кризового течения
Артериальная гипертензия, осложненная сахарным диабетом
Артериальная гипертония
Вазоренальная гипертензия
Внезапное повышение АД
Гипертензивное нарушение кровообращения
Гипертензивное состояние
Гипертензивные кризы
Гипертензия
Гипертензия артериальная
Гипертензия злокачественная
Гипертензия симптоматическая
Гипертонические кризы
Гипертонический криз
Гипертония
Злокачественная гипертензия
Злокачественная гипертония
Криз гипертензивный
Обострение гипертонической болезни
Почечная гипертензия
Реноваскулярная артериальная гипертензия
Реноваскулярная гипертония
Симптоматическая артериальная гипертензия
Транзиторная артериальная гипертензия
I20 Стенокардия Болезнь Гебердена
Грудная жаба
Приступ стенокардии
Рецидивирующая стенокардия
Спонтанная стенокардия
Стабильная стенокардия
Стенокардии синдром X
Стенокардия
Стенокардия (приступ)
Стенокардия напряжения
Стенокардия покоя
Стенокардия прогрессирующая
Стенокардия смешанная
Стенокардия спонтанная
Стенокардия стабильная
Хроническая стабильная стенокардия
I21 Острый инфаркт миокарда Инфаркт левого желудочка
Инфаркт миокарда без зубца Q
Инфаркт миокарда в острый период
Инфаркт миокарда нетрансмуральный (субэндокардиальный)
Инфаркт миокарда острый
Инфаркт миокарда с патологическим зубцом Q и без него
Инфаркт миокарда трансмуральный
Инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком
Нетрансмуральный инфаркт миокарда
Острая фаза инфаркта миокарда
Острый инфаркт миокарда
Подострая стадия инфаркта миокарда
Подострый период инфаркта миокарда
Субэндокардиальный инфаркт миокарда
Тромбоз коронарной артерии (артерий)
Угрожающий инфаркт миокарда
I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда Кардиальный синдром
Перенесенный инфаркт миокарда
Постинфарктный кардиосклероз
Постинфарктный период
Реабилитация после инфаркта миокарда
Реокклюзия оперированного сосуда
Состояние после инфаркта миокарда
Состояние после перенесенного инфаркта миокарда
Стенокардия постинфарктная
I47.1 Наджелудочковая тахикардия Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия
Наджелудочковая тахиаритмия
Наджелудочковая тахикардия
Наджелудочковые нарушения ритма
Наджелудочковые пароксизмальные тахикардии
Наджелудочковые тахиаритмии
Наджелудочковые тахикардии
Неврогенная синусовая тахикардия
Ортодромные тахикардии
Параксизмальная наджелудочковая тахикардия
Пароксизм наджелудочковой тахикардии
Пароксизм наджелудочковой тахикардии при WPW-синдроме
Пароксизм предсердной тахикардии
Пароксизмальная наджелудочковая тахиаритмия
Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия
Политопная предсердная тахикардия
Предсердная аритмия
Предсердная истинная тахикардия
Предсердная тахикардия
Предсердная тахикардия с АВ блокадой
Реперфузионная аритмия
Рефлекс Берцольда-Яриша
Рецидивирующая устойчивая наджелудочковая пароксизмальная тахикардия
Симптоматические вентрикулярные тахикардии
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта
Синусовая тахикардия
Суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия
Суправентрикулярная тахиаритмия
Суправентрикулярная тахикардия
Суправентрикулярная экстрасистолия
Суправентрикулярные аритмии
Тахикардия из AV соединения
Тахикардия наджелудочковая
Тахикардия ортодромная
Тахикардия синусовая
Узловая тахикардия
Хаотическая политопная предсердная тахикардия
I48 Фибрилляция и трепетание предсердий Купирование частого ритма желудочков при мерцании или трепетании предсердий
Мерцание предсердий
Наджелудочковая аритмия
Пароксизм мерцания и трепетания предсердий
Пароксизм мерцания предсердий
Пароксизмальная форма мерцания и трепетания предсердий
Пароксизмальное мерцание и трепетание предсердий
Пароксизмальное мерцание предсердий
Постоянная форма мерцательной тахиаритмии
Предсердная экстрасистолия
Предсердные экстрасистолы
Тахиаритмическая форма мерцания предсердий
Тахисистолическая форма мерцания предсердий
Трепетание предсердий
Угрожающая жизни фибрилляции желудочков сердца
Фибрилляция предсердий
Хроническое мерцание предсердий
I49.3 Преждевременная деполяризация желудочков Аритмия желудочковая
Асинергия желудочков сердца
Асинергия левого желудочка
Выраженные желудочковые экстрасистолы
Желудочковая аритмия
Желудочковая экстрасистола
Желудочковая экстрасистолия
Желудочковые аритмии
Желудочковые экстрасистолии
Пароксизмальная желудочковая экстрасистолия
Рецидивирующие желудочковые аритмии
Экстрасистолия желудочковая
I50.0 Застойная сердечная недостаточность Анасарка сердечная
Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность
Застойная недостаточность кровообращения
Застойная сердечная недостаточность с высокой постнагрузкой
Застойная хроническая сердечная недостаточность
Изменение функции печени при сердечной недостаточности
Кардиомиопатия с тяжелой формой хронической сердечной недостаточности
Компенсированная хроническая сердечная недостаточность
Отек при недостаточности кровообращения
Отек сердечного происхождения
Отек сердечный
Отечный синдром при заболеваниях сердца
Отечный синдром при застойной сердечной недостаточности
Отечный синдром при сердечной недостаточности
Отечный синдром при сердечной недостаточности или циррозе печени
Правожелудочковая недостаточность
Сердечная недостаточность застойная
Сердечная недостаточность застойного типа
Сердечная недостаточность с низким сердечным выбросом
Сердечная недостаточность хроническая
Сердечный отек
Хроническая декомпенсированная сердечная недостаточность
Хроническая застойная сердечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность
I50.1 Левожелудочковая недостаточность Астма сердечная
Бессимптомная дисфункция левого желудочка
Бессимптомная левожелудочковая сердечная недостаточность
Диастолическая дисфункция левого желудочка
Дисфункция левого желудочка
Изменения левого желудочка при инфаркте миокарда
Изменения легких при левожелудочковой недостаточности
Левожелудочковая сердечная недостаточность
Нарушение функции левого желудочка
Недостаточность левого желудочка
Острая левожелудочковая недостаточность
Острая сердечная левожелудочковая недостаточность
Прекордиальная патологическая пульсация
Сердечная астма
Сердечная недостаточность левожелудочковая
R00.0 Тахикардия неуточненная Тахикардия

Описание лекарственной формы

Таблетки, 25 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной разделительной линией и двойным скосом (форма «двойной снеп») на одной стороне и гравировкой «Е 435» — на другой, без запаха.

Таблетки, 50 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и гравировкой «Е 434» — на другой, без запаха.

Таблетки, 100 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой «Е 432» — на другой, без запаха.

Фармакологическое действие — антиаритмическое, гипотензивное, антиангинальное, бета1-адреноблокирующее.

Фармакодинамика

Механизм действия

Метопролол подавляет влияние повышенной активности симпатической системы на сердце, а также вызывает быстрое снижение частоты сердечного ритма, сократимости, сердечного выброса и АД.

При артериальной гипертензии метопролол снижает АД у пациентов в положении стоя и лежа. Длительный антигипертензивный эффект препарата связан с постепенным снижением ОПСС.

При артериальной гипертензии длительное применение препарата приводит к статистически значимому снижению массы левого желудочка и улучшению его диастолической функции. У мужчин с мягкой или умеренной степенью артериальной гипертензии метопролол снижает смертность от сердечно-сосудистых причин (прежде всего внезапная смерть, смертельный и несмертельный инфаркт и инсульт).

Как и другие бета-адреноблокаторы, метопролол снижает потребность миокарда в кислороде за счет снижения системного АД, ЧСС и сократимости миокарда. Снижение ЧСС и соответствующее удлинение диастолы при приеме метопролола обеспечивают улучшение кровоснабжения и усвоения кислорода миокардом с нарушенным кровотоком. Поэтому при стенокардии препарат снижает число, продолжительность и тяжесть приступов, а также бессимптомных проявлений ишемии и улучшает физическую работоспособность пациента.

При инфаркте миокарда метопролол снижает показатель смертности, уменьшая риск внезапной смерти. Этот эффект прежде всего связан с предупреждением эпизодов желудочковой фибрилляции. Снижение показателя смертности можно также наблюдать при применении метопролола как в ранней, так и в поздней фазе инфаркта миокарда, а также у пациентов группы высокого риска и больных сахарным диабетом. Применение препарата после инфаркта миокарда снижает вероятность несмертельного повторного инфаркта.

При ХСН на фоне идиопатической гипертрофической обструктивной кардиомиопатии метопролола тартрат, начиная с низких доз (2×5 мг/сут) с постепенным повышением дозы, значительно улучшает работу сердца, качество жизни и физическую выносливость пациента.

При суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий и желудочковой экстрасистолии метопролол снижает частоту желудочковых сокращений и число желудочковых экстрасистол.

В терапевтических дозах периферические вазоконстрикторные и бронхоконстрикторные эффекты метопролола менее выражены, чем такие же эффекты неселективных бета-адреноблокаторов.

По сравнению с неселективными бета-адреноблокаторами, метопролол меньше влияет на продукцию инсулина и углеводный обмен. Он не увеличивает продолжительность приступов гипогликемии.

Метопролол вызывает небольшое повышение концентрации триглицеридов и небольшое снижение концентрации свободных жирных кислот в сыворотке крови. Наблюдается значительное снижение общей концентрации холестерина сыворотки крови после нескольких лет приема метопролола.

Фармакокинетика

Метопролол быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Для препарата характерна линейная фармакокинетика в терапевтическом диапазоне доз.

Cmax в плазме крови достигается через 1,5–2 ч после приема внутрь. После всасывания метопролол в значительной степени подвергается метаболизму первичного прохождения через печень. Биодоступность метопролола составляет примерно 50% при однократном и примерно 70% при регулярном приеме.

Прием одновременно с пищей может повысить биодоступность метопролола на 30–40%. Метопролол незначительно (~5–10%) связывается с белками плазмы крови. Vd составляет 5,6 л/кг. Метопролол метаболизируется в печени изоферментами цитохрома Р450. Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Т1/2 в среднем — 3,5 ч (от 1 до 9 ч). Общий клиренс составляет примерно 1 л/мин. Примерно 95% введенной дозы выделяется почками, 5% — в виде неизмененного метопролола. В некоторых случаях это значение может достигать 30%.

Существенных изменений фармакокинетики у пожилых пациентов не выявлено.

Нарушение функции почек не влияет на системную биодоступность или выведение метопролола. Однако в этих случаях наблюдается снижение экскреции метаболитов. При тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин) наблюдается значительное накопление метаболитов. Однако такое накопление метаболитов не усиливает степень бета-адренергической блокады.

Нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику метопролола. Однако при тяжелом циррозе печени и после наложения портокавального шунта биодоступность может возрасти, а общий клиренс из организма снизиться. После портокавального шунтирования общий клиренс препарата из организма составляет примерно 0,3 л/мин, а AUC увеличивается примерно в 6 раз по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Показания препарата Эгилок®

артериальная гипертензия (в монотерапии или (при необходимости) в сочетании с другими гипотензивными препаратами);

ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда (вторичная профилактика — комплексная терапия), профилактика приступов стенокардии;

нарушения ритма сердца (наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия);

функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией;

гипертиреоз (комплексная терапия);

профилактика приступов мигрени.

Противопоказания

повышенная чувствительность к метопрололу или любому другому компоненту препарата, а также другим бета-адреноблокаторам;

атриовентрикулярная (AV) блокада II или III степени;

синоатриальная блокада;

синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);

синдром слабости синусного узла;

кардиогенный шок;

тяжелые нарушения периферического кровообращения;

сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;

возраст до 18 лет (ввиду отсутствия достаточных клинических данных);

одновременное в/в введение верапамила;

тяжелая форма бронхиальной астмы;

феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов.

В связи с недостаточностью клинических данных Эгилок® противопоказан при остром инфаркте миокарда, сопровождающимся ЧСС ниже 45 уд./мин, с интервалом PQ более 240 мс и сАД ниже 100 мм рт. ст.

С осторожностью: сахарный диабет; метаболический ацидоз; бронхиальная астма; ХОБЛ; почечная/печеночная недостаточность; миастения; феохромоцитома (при одновременном применении с альфа-адреноблокаторами); тиреотоксикоз; AV-блокада I степени; депрессия (в т.ч. в анамнезе); псориаз; облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); беременность; период лактации; пожилой возраст; пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом (возможно снижение ответа при применении адреналина).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата не рекомендуется во время беременности. Применение препарата возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если прием препарата необходим, следует тщательно следить за плодом, а затем и за новорожденным в течение нескольких дней (48–72 ч) после родов, т.к. возможны развитие брадикардии, угнетение дыхания, снижение АД и гипогликемия.

Несмотря на то что при приеме терапевтических доз метопролола лишь небольшие количества препарата выделяются в грудное молоко, новорожденного следует держать под наблюдением (возможна брадикардия). Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Эгилок® обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты обычно слабые и обратимые. Перечисленные ниже побочные эффекты зарегистрированы в клинических испытаниях и при терапевтическом применении метопролола. В некоторых случаях связь нежелательного явления с применением препарата достоверно не установлена. Перечисленные ниже параметры частоты побочных эффектов определены следующим образом: очень часто (≥10%); часто (1–9,9%); нечасто (0,1–0,9%); редко (0,01–0,09%); очень редко, включая отдельные сообщения (≤0,01%).

Со стороны нервной системы: очень часто — повышенная утомляемость; часто — головокружение, головная боль; редко — повышенная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция; нечасто — парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения; очень редко — амнезия/нарушение памяти, подавленность, галлюцинации.

Со стороны ССС: часто — брадикардия, ортостатическая гипотензия (в некоторых случаях возможны синкопальные состояния), похолодание нижних конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто — временное усиление симптомов сердечной недостаточности, кардиогенный шок у пациентов с инфарктом миокарда, AV блокада I степени; редко — нарушения проводимости, аритмия; очень редко — гангрена (у пациентов с нарушениями периферического кровообращения).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе, запор или диарея; нечасто — рвота; редко — сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: нечасто — крапивница, повышенное потоотделение; редко — алопеция; очень редко — фотосенсибилизация, обострение течения псориаза.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка при физическом усилии; нечасто — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой; редко — ринит.

Со стороны органов чувств: редко — нарушение зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит; очень редко — звон в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Прочие: нечасто — увеличение массы тела; очень редко — артралгия, тромбоцитопения.

Прием препарата Эгилок® следует прекратить, если какой-либо из перечисленных выше эффектов достигает клинически значимой интенсивности, а его причину достоверно установить невозможно.

Взаимодействие

Антигипертензивные эффекты препарата Эгилок® и других гипотензивных средств при совместном применении обычно усиливаются. Во избежание артериальной гипотензии необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими комбинации таких средств. Однако суммацией эффектов антигипертензивных препаратов можно при необходимости пользоваться для достижения эффективного контроля АД.

Одновременное применение метопролола и БМКК типа дилтиазема и верапамила может привести к усилению отрицательного инотропного и хронотропного эффектов. Следует избегать в/в введения БМКК типа верапамила пациентам, получающим бета-адреноблокаторы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме со следующими средствами

Пероральные антиаритмические препараты (типа хинидина и амиодарона) — риск брадикардии, AV блокады.

Сердечные гликозиды (риск брадикардии, нарушений проводимости; метопролол не влияет на положительный инотропный эффект сердечных гликозидов).

Другие гипотензивные препараты (особенно группы гуанетидина, резерпина, альфа-метилдофа, клонидина и гуанфацина) — из-за риска гипотензии и/или брадикардии.

Прекращение одновременного приема метопролола и клонидина следует обязательно начинать, отменяя метопролол, а затем (через несколько дней) клонидин; если сначала отменить клонидин, может развиться гипертонический криз.

Некоторые препараты, действующие на ЦНС, например снотворные, транквилизаторы, три- и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики и этанол, повышают риск артериальной гипотензии.

Средства для наркоза (риск угнетения сердечной деятельности).

Альфа- и бета-симпатомиметики (риск артериальной гипертензии, значительной брадикардии; возможность остановки сердца).

Эрготамин (усиление вазоконстрикторного эффекта).

Бета1-симпатомиметики (функциональный антагонизм).

НПВС (например индометацин) — могут ослаблять антигипертензивный эффект.

Эстрогены (возможно снижение антигипертензивного эффекта метопролола).

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин (метопролол может усилить их гипогликемические эффекты и маскировать симптомы гипогликемии).

Курареподобные миорелаксанты (усиление нервно-мышечной блокады).

Ингибиторы ферментов (например циметидин, этанол, гидралазин; избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, например пароксетин, флуоксетин и сертралин) — усиление эффектов метопролола вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

Индукторы ферментов (рифампицин и барбитураты): эффекты метопролола могут снижаться вследствие повышения печеночного метаболизма.

Одновременное применение средств, блокирующих симпатические ганглии, или других бета-адреноблокаторов (например глазные капли), или ингибиторов МАО, требует тщательного медицинского наблюдения.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, предсердно-желудочковая блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия, тошнота, рвота, бронхоспазм, цианоз, гипогликемия, потеря сознания, кома.

Перечисленные выше симптомы могут усилиться при одновременном приеме этанола, гипотензивных препаратов, хинидина и барбитуратов.

Первые признаки передозировки появляются через 20 мин — 2 ч после приема препарата.

Лечение: необходимо тщательное наблюдение за пациентом (контроль АД, ЧСС, частоты дыхания, функции почек, концентрации глюкозы в крови, электролитов сыворотки крови) в условиях отделения интенсивной терапии.

Если препарат был принят недавно, промывание желудка с применением активированного угля может снизить дальнейшее всасывание препарата (если промывание невозможно, можно вызвать рвоту, если больной в сознании).

В случае чрезмерного снижения АД, брадикардии и угрозы сердечной недостаточности — в/в, с интервалом в 2–5 мин назначаются бета-адреномиметики — до достижения желаемого эффекта или в/в вводится 0,5–2 мг атропина. При отсутствии положительного эффекта — допамин, добутамин или норэпинефрин (норадреналин). При гипогликемии — введение 1–10 мг глюкагона; установка временного водителя ритма. При бронхоспазме следует ввести бета2-адреномиметики. При судорогах — медленное в/в введение диазепама. Гемодиализ неэффективен.

Таблетки, 25 мг. По 60 табл. во флаконе коричневого стекла с ПЭ-крышкой с амортизатором-гармошкой, с контролем первого вскрытия. 1 фл. в картонной пачке. Или по 20 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ//алюминиевая фольга. 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, 50 мг. По 60 табл. во флаконе коричневого стекла с ПЭ-крышкой с амортизатором-гармошкой, с контролем первого вскрытия. 1 фл. в картонной пачке. Или по 15 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ//алюминиевая фольга. 4 блистера в картонной пачке.

Таблетки, 100 мг. По 30 или 60 табл. во флаконе коричневого стекла с ПЭ-крышкой с амортизатором-гармошкой, с контролем первого вскрытия. 1 фл. в картонной пачке.

2.4. Свойства порошкообразных лекарственных субстанций

Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, которые имеют следующие свойства:

  • физические – плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;
  • химические – растворимость, реакционная способность и др.;
  • технологические – объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;
  • структурно-механические – пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.

Эти свойства часто подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.

2.4.1. Физико-химические свойства

Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже.

У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т.п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т.п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные) – это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т.п.

Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) – от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов – от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.

Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, которые измеряют с помощью микроскопа, снабженного микрометрической сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.

Форму частиц устанавливают по отношению средней длины частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно подразделяются на три основные вида: удлиненные – отношение длины к ширине – более чем 3:1; пластинчатые – длина превышает ширину и толщину но не более чем в 3 раза; равноосные – имеют шарообразную, многогранную форму близкую к изодиаметрической.

Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая.

Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т.е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид).

Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).

Порошки с равноосной формой частиц – крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.

Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.

Удельная поверхность – суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность – поверхность, которая образуется при соприкосновении между собой частицами порошка.

Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ). Истинную плотность ρ (кг/м3) порошка определяют по формуле:

,

где m – масса вещества, г;

ρж – плотность жидкости, г/см3;

m1 – масса волюметра с веществом, г;

m2 – масса волюметра с жидкостью и веществом, г.

По коэффициенту контактного трения (f) косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин.

Для таблетирования важное значение имеют также химические свойства исходных веществ такие как: наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.

Смачиваемость. Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных веществ понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содержится то или иное количество гидрофильных групп (–ОН, –СОН, –СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием – жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием – вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием – капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями – например, органическими растворителями.

Лиофильность таблетируемых поршкообразных веществ определяется коэффициентом фильности, который представляет собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопровождается выделением так называемой теплоты смачивания.

Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.

Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в нормальных (обычных) условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой – 100% относительная влажность), или же в климатической камере.

Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ – влагостимуляторов.

Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.

Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.

2.4.2. Технологические свойства

Технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ зависят от их физико-химических свойств.

Фракционный (гранулометрический) состав, или распределение частиц порошка по крупности, оказывает определенное влияние на сыпучесть его, а следовательно, на ритмичную работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др).

Наиболее быстрым и удобным методом определения дисперсности является ситовой анализ. Техника этого анализа заключается в том, что 100,0 г исследуемого порошка просеивают через набор сит (диаметр отверстий 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 и 0,1 мм). Навеску материала помещают на самое крупное (верхнее) сито и весь комплект сит встряхивают (вручную или на виброустановке) в течение 5 минут, а затем находят массу каждой фракции и ее процентное содержание.

Исследования фракционного состава фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, показали, что большинство из них содержит в подавляющем количестве мелкую фракцию (менее 0,2 мм) и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неодинаковыми по массе и прочности. Фракционный состав порошков можно изменить с помощью направленного гранулирования, которое позволяет получить определенное количество крупных фракций.

Очень важно определение таких объемных показателей порошков как: насыпная и относительная плотность и пористость.

Насыпная (объемная) плотность – масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала. Определение насыпной плотности порошка проводят на приборе модели 545Р-АК-3 Мариупольского завода технологического оборудования (рис. 2.1).

Рис. 2.1. Прибор для определения максимальной насыпной плотности порошков
1 – измерительный цилиндр; 2 – шкала; 3 – тумблер; 4 – регулировочный винт; 5 – контргайка

Взвешивают 5,0 г порошка с точностью до 0,001 г и засыпают его в измерительный цилиндр. Устанавливают амплитуду колебаний (35-40 мм) посредством регулировочного винта и после отметки по шкале фиксируют положение контргайкой. Частоту колебаний устанавливают при помощи трансформатора в пределах 100 – 120 кол/мин по счетчику. Далее включают прибор тумблером и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. Когда уровень порошка становится постоянным (обычно до 10 мин), прибор отключают.

Насыпную плотность рассчитывают по формуле:

,

где ρн – насыпная плотность, кг/м3;

m – масса сыпучего материала, кг;

V – объем порошка в цилиндре после уплотнения, м3.

В зависимости от насыпной плотности различают порошки следующим образом:

ρн > 2000 кг/м3 – весьма тяжелые;

2000 > ρн > 1100 кг/м3 – тяжелые;

1100 > ρн > 600 кг/м3 – средние;

ρн < 600 кг/м3 – легкие.

Относительная плотность – отношение насыпной (объемной) плотности к истинной плотности:

,

где ρн – насыпная плотность, кг/м3;

ρ – истинная плотность (удельная масса), кг/м3.

Пористость – объем свободного пространства (пор, пустот) между частицами порошка.

Пористость определяется, исходя из значений насыпной (объемной) плотности и истинной плотности:

где ρн – насыпная плотность, кг/м3;

ρ – истинная плотность (удельная масса), кг/м3;

τ – относительная плотность.

От этих объемных характеристик зависит способность порошка к сжатию под давлением.

Коэффициент уплотнения (сжатия) – отношение высоты порошка в матрице (Н1) к высоте полученной таблетки (Н2):

Определение проводят в матрице. Матричный канал заполняют порошком и осуществляют давление прессования 1200 кг/см2. Полученную таблетку выталкивают пуансоном и замеряют высоту.

На способность порошкообразных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, способность последних к перемещению и деформации под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности чем больше он, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.

При таблетировании наиболее важными технологическими свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение, позволяющее легко выталкивать таблетку из матрицы.

Текучесть (сыпучесть) – способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться.

Сыпучесть определяют на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А (Рис. 2.2).

Рис. 2.2. Устройство прибора модели ВП-12А
а – измерение сыпучести; б – измерение угла естественного откоса;
1 – воронка; 2 – крышка; 3 – тумблер; 4 – заслонка; 5 – электромагнит;
6 – якорь; 7 – амортизатор; 8 – тяга; 9 – шарнир; 10 – приемный стакан;
11 – горка; 12 – кольцо; 13 – угломер

В приборе предусмотрена вибрация конусной воронки путем жесткого соединения его с электромагнитным устройством, работающим от сети переменного тока. Навеску порошка (гранул) массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор и секундомер. После 20 с утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывают заслонку и фиксируют время истечения материала из воронки. Точность времени истечения – до 0,2 с.

Сыпучесть рассчитывают по формуле:

,

где: Vc – сыпучесть, кг/с;

m – масса навески, кг;

t – полное время опыта, с;

20 – время утряски, с.

При определении сыпучести порошков с малой насыпной плотностью допускается использование навески массой 30,0 г. С помощью прибора ВП-12А определяется также угол естественного откоса – угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса изменяется в широких пределах – от 25 до 30°С для хорошо сыпучих материалов и 60-70°С для связанных материалов.

Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом. Эта технологическая характеристика может быть использована при выборе технологии таблетирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80-100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т.е. гранулирование. Если мелкой фракции содержится до 15%, возможно использование метода прессования.

Прессуемость – способность частиц порошка к когезии под давлением, т.е. способность частиц под влиянием сил электромагнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электрических) и механических зацеплений ко взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки.

Непосредственных методов определения прессуемости нет.

Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость порошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость плохая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы.

При определении прессуемости порошка (гранулята) навесу массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм и 11 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах, высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости (Кпресс, г/мм) вычисляют по формуле:

,

где: m – масса таблетки, г;

Н – высота таблетки, мм.

Установлено, что:

  • для веществ с прочностью таблеток выше 7 кг/см2 применяются чистые растворители для процесса грануляции; если же это крупнодисперсные порошки с хорошей сыпучестью, то они прессуются непосредственно, т.е. прямым прессованием;
  • для веществ с прочностью таблеток 4-7 кг/см2 достаточно применение обычных связывающих веществ;
  • для веществ с прочностью таблеток 1-4 кг/см2 необходимо применение высокоэффективных связывающих веществ.

По результатам определения прессуемости таблеточных масс делают заключение о технологии таблетирования.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ. При определении силы выталкивания навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с диаметром 9 или 11 мм соответственно на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Выталкивание запрессованной таблетки производят нижним пуансоном. При этом на манометре пресса регистрируется выталкивающее усилие.

Расчет выталкивающего усилия производят по формуле:

где: Рвытал – давление выталкивания, МПа;

Рман – показание манометра, МПа;

Sпл – площадь плунжера, м2;

Sбок – площадь боковой поверхности таблетки, м2.

Площадь боковой поверхности таблетки рассчитывается по формуле:

Sбок = 2 · π · r ·h,

где: r – радиус таблетки, м;

h – высота таблетки, м.

Природа связи частиц в таблетках. Таблетирование основано на использовании свойств порошкообразных лекарственных веществ уплотняться и упрочняться под давлением. При этом слабоструктурный материал превращается в связнодисперсную систему с определенной величиной пористости. Такая система во многом близка по свойствам к компактному телу, в котором действуют определенные силы сцепления.

Прессуемость порошка – это способность его частиц к когезии и адгезии под давлением, т.е. способность частиц вещества под влиянием сил различной природы и механических зацеплений к взаимному притяжению и сцеплению с образованием прочной компактной таблетки. Под давлением частицы порошка как бы спаиваются, слипаются, сцепляются между собой и слабоструктурная дисперсная система превращается в однородное твердое тело.

Предложены три теории прессования (или таблетирования): механическая, капиллярно-коллоидная и электростатическая.

Механическая теория.Прессование является определяющей операцией при изготовлении таблеток. В современных промышленных прессах производится двустороннее сжатие порошка верхним и нижним пуансонами. При движении пуансонов в матрице происходит ступенчатое изменение состояния порошка, представленное на рис. 2.3.

Рис. 2.3. Зависимость объема порошка от давления прессования

Весь процесс прессования разбивается на три стадии прессования: 1) уплотнение (подпресовка), 2) образование компактного тела, 3) объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

В каждой из этих стадий протекают характерные для нее механические процессы. В начале сжатия происходит перераспределение частиц: малые частицы укладываются в промежутках между большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих максимальное сопротивление сжатию (участки А и В). Усилия, преодолеваемые при этом незначительны, уплотнение становится заметным уже при малых давлениях. Прилагаемая энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.

При увеличении давления в области ВС происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и эластичная деформация частиц, которая способствует более компактной упаковке частиц. На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

После того, как частицы будут плотно сжаты в точках контакта, наблюдают пластическую деформацию (отрезок CD). На этой стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей.

В действительности между тремя стадиями нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей стадиях и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из них.

Дальнейшее увеличение давления приводит к разрушению кристаллов и образованию новых плоскостей и поверхностей контактов.

Многие исследователи считают, что механическая связь в таблетке обусловлена площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным переплетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц под давлением. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, скользят друг по отношению к другу и вступают в более тесный контакт; симметричные скользят легче, чем шероховатые и анизодиаметрические, но последние создают большее количество зацеплений и поэтому придают прессованной таблетке большую прочность. Следствием уплотнения порошка под давлением является увеличение контакта между частицами, вызванного необратимой деформацией частиц. Необратимые деформации могут быть пластическими и хрупкими. При пластической деформации изменяется форма частиц, но не нарушается их структурная целостность, при хрупких деформациях обламываются выступы на поверхности частиц или сами частицы дробятся на более мелкие. В этом случае, чем прочнее и эластичнее частица, тем больше вероятность, что даже при высоких давлениях она сохранит свою целостность.

Прочность связей частиц в структуре таблеток из мягких элементов значительно ниже прочности из твердых. В первом случае после деформации частиц ярче проявляются тиксотропные явления, т.е. тиксотропное восстановление разрушенных связей под давлением интенсивного броуновского движения. Во втором – прочность сцепления определяется зацеплениями и переплетениями при пластической деформации твердых частиц, обуславливающих жесткий каркас таблетки с меньшим кинетическим уравнением тиксотропного восстановления связей.

Механическая теория не дает полного представления о механизме образования связей в фармацевтических композициях.

К механической теории структурообразования тиксотропное примыкает теория «сцепления». Согласно этой теории некоторые вещества обладают низкой температурой плавления. В результате разогревания пресс-инструмента в процессе прессования и трения частиц между собой эти вещества частично подплавляются, что способствует слипанию частиц.

Капиллярно-коллоидная теория. Согласно теории П.А. Ребиндера, силы межповерхностного взаимодействия во многом определяются характером твердых и наличием жидких фаз. Прочность структурированных систем зависит от количества воды и ее расположения. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 нм вследствие наличия на поверхности частиц ненасыщенного молекулярного силового поля является прочно связанной. Она не может свободно перемещаться и не обеспечивает адгезии между частицами, но и не препятствует силам сцепления. При увеличении влажности образуется более толстый, но менее прочный слой воды, так как через него действуют ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения, в различной степени ослабленные расстоянием. Прослойки воды в местах контакта играют также роль поверхностно-активной смазки и определяют подвижность частиц структуры и ее пластичность в целом под давлением. Чем тоньше слой жидкости, обволакивающей твердые частицы, тем сильнее проявляется действие молекулярных сил сцепления. В таком случае оказывается, что в пористой структуре таблеток капиллярная система заполнена водой. Так как в таблетках диаметр капилляров составляет 10–6 – 10–7 см, то после снятия давления сжатые капилляры стремятся расшириться и, по закону капиллярного всасывания, поглотить выжатую воду. Поскольку всасывающая сила в капиллярных системах с радиусом 10–6 см равняется примерно 14,7 мН/м2 (150 кг/см2), то при малой длине капилляров в них создается отрицательное давление, приводящее к сжатию стенок капилляров, а следовательно, к увеличению сил адгезии.

Электростатическая теория сцепления частиц. Капиллярно-коллоидная теория предполагает также наличие молекулярных сил сцепления, которые имеют электрическую природу и слагаются из совместного электростатического взаимодействия разноименных зарядов и квантово-механического эффекта притяжения.

Энергия адгезии, как одна из форм межмолекулярного взаимодействия, особенно проявляется при наличии полярных соединений. На поверхности частиц порошкообразных лекарственных веществ имеются активные кислородсодержащие группы, свободные радикалы и другие функциональные группы, которые обладают определенной силой взаимодействия. Поэтому в процессе формирования таблеток сцепление частиц под действием ван-дер-ваальсовых сил и величина адгезии будут максимальными в том случае, если молекулы соприкасающихся поверхностей могут вступить в максимальное число контактов.

Современная молекулярная физика разделяет молекулярные силы на дисперсионные, индукционные и электростатические. На долю дисперсионных приходится около 100% общей величины когезионных сил, но они являются неполярными и не зависят от наличия или отсутствия электрического заряда. Индукционные силы рассматриваются как полярные, и если полярность вещества невелика, то ими можно пренебречь. Электростатические характеризуются активностью положительных и отрицательных зарядов на поверхности молекул вещества. Они особенно активизируются при обработке поверхности проводящими электричество материалами (вода, поверхностно-активные вещества), в результате чего образуется двойной электрический слой ионов противоположного значения. Для неполярных веществ электрический механизм адгезии исключается.

Сцепление различных веществ с металлом пресс-инструмента с точки зрения электростатических сил обусловлено тем, что с приближением электрического заряда к поверхности металла он поляризуется и образующееся электрическое поле приводит к сильнейшему сцеплению. Отсюда следует, что полярные вещества дают особенно прочное сцепление с металлическими поверхностями.

Электрические свойства твердых дисперсных систем определяются их физико-химическими свойствами. У большинства порошкообразных лекарственных веществ диэлектрическая проницаемость невелика и находится в пределах 4,12-6,85, что говорит о сравнительно малой их поляризации и проводимости. По этим значениям таблетируемые вещества можно отнести к категории характерных твердых диэлектриков – асимметричных кристаллов с молекулярной связью и определенным содержанием полярных групп, в частности, гидроксилов ОН–, входящих в структуру молекулы или в состав адсорбционной пленки воды. Такие вещества в какой-то мере поляризуются при механическом воздействии и на поверхности их частиц образуются заряды. Факты явления электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании позволяют сделать вывод, что диэлектрические характеристики наряду с деформационными также необходимы при рассмотрении механизма связи частиц в таблетках. При изучении электрических свойств порошкообразных лекарственных веществ оказалось, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходит их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. При соприкосновении частиц между собой или со стенкой матрицы электрические заряды, находящиеся на поверхности, притягивают равные по величине и обратные по знаку заряды. На границе возникает контактная разность потенциалов, величина которой зависит от электропроводимости поверхностей контактирующих частиц и плотности зарядов. Увеличение контактной разности потенциалов неизменно влечет и увеличение сил когезии. Когезионная способность гидрофильных веществ значительно больше так, как они обладают большей поверхностной электропроводимостью, гидрофобных – меньше.

Эгилок 25 инструкция

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *