АЛКАЛОИДЫ. C древнейших времен человек использовал алкалоиды как лекарства, яды и колдовские зелья, однако структура многих из этих соединений была определена относительно недавно. Термин «алкалоид» («похожий на щелочь») был предложен в 1819 фармацевтом В.Мейснером. Первое современное определение (1910), данное Э.Винтерштейном и Г.Триром, описывает алкалоид в широком смысле как азотсодержащее вещество основного характера растительного или животного происхождения; при этом истинный алкалоид должен удовлетворять четырем условиям: 1) атом азота должен быть частью гетероциклической системы; 2) соединение должно иметь сложную молекулярную структуру; 3) оно должно проявлять значительную фармакологическую активность и 4) иметь растительное происхождение.

К настоящему времени выделено свыше 10 000 алкалоидов разнообразных структурных типов, что превышает число известных соединений любого другого класса природных веществ. Неудивительно, что классическое определение Винтерштейна – Трира устарело: соединения, рассматриваемые большинством химиков и фармакологов как алкалоиды, не отвечают всем его требованиям. Например, колхицин и пиперин не имеют основного характера, в то же время колхицин и такие b-фенилэтиламины, как мескалин, не являются гетероциклами:

Сложность структуры – слишком расплывчатое понятие, чтобы входить в определение: то, что сложно для одних химиков, кажется простым для других. Фармакологическая активность – неудачный критерий, поскольку многие вещества проявляют ее, если присутствуют в достаточных дозах. Если включить ее в определение, придется оговорить уровень доз. Многие вещества со структурой классических алкалоидов получены из материалов нерастительного происхождения – тканей животных, грибов (в том числе плесневых), бактерий. Так что новое определение понятия «алкалоид», с одной стороны, должно охватывать возможно большее число соединений, относимых к алкалоидам большинством исследователей, а с другой – исключать такие классы природных азотсодержащих соединений, как алифатические амины, аминокислоты, аминосахара, белки и пептиды, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, птерины, порфирины и витамины. Следующее определение, предложенное У.Пельтье, отвечает этим условиям и поэтому получило широкое признание: алкалоид – это циклическое органическое соединение, содержащее азот в отрицательной степени окисления и имеющее ограниченное распространение среди живых организмов.

Требование наличия циклического фрагмента в структуре молекулы исключает из списка алкалоидов простые низкомолекулярные производные аммония, а также циклические полиамины, такие, как путресцин H2N(CH2)4NH2, спермидин H2N(CH2)4NH(CH2)3NH2 и спермин H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2. В то же время требование наличия азота в отрицательной степени окисления (с.о.) обусловливает включение в список алкалоидов аминов (с.о. –3), аминоксидов (–1), амидов (–3) и четвертичных аммониевых солей (–3), но исключает нитро- (+3) и нитрозо- (+1) соединения. При этом важно, чтобы соблюдалось условие ограниченной распространенности в живой природе, иначе почти все природные азотистые соединения пришлось бы причислить к алкалоидам. Определение алкалоидов, предложенное Пельтье, удобно в том отношении, что подтверждает отнесение к алкалоидам большинства тех соединений, которые, хотя традиционно считаются алкалоидами, должны были бы исключаться из их числа согласно классическому определению Винтерштейна – Трира. Это, например, колхицин, пиперин, b-фенилэтиламины, рицинин, генцианин, буфотоксин. Поскольку структурой соединения определяется его принадлежность к алкалоидам, антибиотики соответствующей структуры (например, циклосерин, глиотоксин, митомицин С, пенициллин, стрептомицин и стрептонигрин) тоже могут быть отнесены к алкалоидам:

Историческая справка.

Начало химии алкалоидов обычно относят к 1803, когда Л.-Ш.Деронь выделил из опиума – высохшего на воздухе млечного сока снотворного (опийного) мака Papaver somniferum – смесь алкалоидов, которую он назвал наркотином. Затем в 1805 Ф.Сертюрнер сообщил о выделении морфина из опиума. Он приготовил несколько солей морфина и показал, что именно морфином обусловливается физиологическое действие опиума. Позднее (1810) Б.Гомес обработал спиртовый экстракт коры хинного дерева щелочью и получил кристаллический продукт, который назвал «цинхонино». П.Пельтье и Ж.Кавенту на фармацевтическом факультете Сорбонны (1820) выделили из «цинхонино» два алкалоида, названные хинином и цинхонином. Позднее исследователи получили более двух десятков оснований из экстрактов коры хинного дерева и растений рода ремиджия (Remijia) сем. мареновых. Между 1820 и 1850 было выделено и описано большое число алкалоидов новых разнообразных типов. Среди них аконитин из растений рода аконит (Aconitum, борец) – одно из наиболее токсичных веществ растительного происхождения; атропин – оптически неактивная форма гиосциамина и мощное мидриатическое средство (даже 4Ч10–6г вызывают расширение зрачка); колхицин – алкалоид безвременника осеннего, применяемый при лечении подагры; кониин представляет особый исторический интерес, поскольку именно он стал орудием казни Сократа в 399 до н.э., когда великий философ был вынужден выпить чашу с настоем болиголова (Conium maculatum); кодеин – близкий к морфину алкалоид, являющийся ценным обезболивающим и противокашлевым средством; пиперин – алкалоид черного перца (Piper nigrum); берберин – алкалоид из корней барбариса обыкновенного (Berberis vulgaris); стрихнин – очень ядовитый алкалоид, содержащийся в семенах чилибухи (Strychnos nux-vomica) и используемый при некоторых сердечных болезнях и для истребления грызунов; эметин содержится в корне ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha, рвотный корень) – рвотное и противопротозойное средство, применяется для лечения амебной дизентерии; кокаин содержится в листьях тропических растений рода Erythroxylum, главным образом в коке (E. coca), используется в медицине как местноанестезирующее средство:

Распространенность.

Алкалоиды часто встречаются в виде солей растительных кислот. Одни из них присутствуют в растениях в соединениях с сахарами (например, соланин в картофеле Solanum tuberosum и томатах Lycopersicon esculentum), другие – в форме амидов (например, пиперин из черного перца) или сложных эфиров (кокаин из листьев Erythroxylum coca), а третьи сохраняются в твердом состоянии в омертвевших тканях, таких, как клетки коры. Алкалоиды обычно неравномерно распределены по разным частям растения. Обычно в алкалоидосодержащем растении встречается сразу несколько алкалоидов, иногда до 50.

Распространение алкалоидов обычно ограничено определенными семействами и родами растительного царства; редки случаи, когда все или бóльшая часть членов более крупных таксономических групп содержит алкалоиды. Хотя около 40% семейств растений включает хотя бы один алкалоидоносный вид, алкалоиды были обнаружены лишь в 9% из более чем 10000 родов. Среди покрытосеменных они в изобилии встречаются в некоторых двудольных, особенно в семействах Apocynaceae (квебрахо, кора перейры, кендырь); Compositae (крестовник, амброзия); Berberidaceae (европейский барбарис); Leguminosae (ракитник, утесник, люпин); Lauraceae (розовое дерево); Loganiaceae (американский жасмин, виды Strychnos); Menispermaceae (луносемянник); Papaveraceae (мак, чистотел); Ranunculaceae (аконит, дельфиниум); Rubiaceae (хинная кора, ипекакуана); Rutaceae (цитрус, пилокарпус), Solanaceae (табак, томат, картофель, красавка, белена, дурман). Алкалоиды редко находят в тайнобрачных (споровых), голосеменных и однодольных растениях. Однако среди последних Amaryllidaceae (амарилис, нарцисс) и Liliaceae (безвременник, чемерица) являются важными алкалоидоносными семействами. Семейство маковых (Papaveraceae) необычно в том отношении, что все его виды содержат алкалоиды. Большинство растительных семейств занимают промежуточную позицию, когда не все, но часть видов какого-либо рода или близкие роды содержат алкалоиды. Так, виды родов Aconitum и Delphinium в семействе лютиковых (Ranunculaceae) содержат алкалоиды, тогда как бóльшая часть других родов того же семейства (Anemone, Ranunculus, Trollius) алкалоидов не содержат. Обычно данный род или близкие роды содержат одни и те же или структурно родственные алкалоиды; например, семь различных родов семейства паслёновых (Solanaceae) содержат гиосциамин. Простые алкалоиды часто встречаются в многочисленных и ботанически не родственных растениях, тогда как распространение более сложных алкалоидов (таких, как колхицин и хинин) обычно ограничено одним видом или родом растений, для которых содержание такого алкалоида служит отличительным признаком.

В качестве примеров соединений, которые широко известны как алкалоиды, – морфин (опийный мак, Papaver somniferum) – первый алкалоид, выделенный в чистом виде (Сертюрнер, 1805); никотин (табак, Nicotiana tabacum); стрихнин (Strychnos nux-vomica и S. ignatii); хинин (хинная корка, Cinchona); кониин (болиголов, Conium maculatum) – первый синтезированный алкалоид (А.Ладенбург, 1886). Последние три алкалоида были выделены Пельтье и Кавенту в 1819, 1820 и 1826 соответственно. Пример современного алкалоида – резерпин (раувольфия змеиная, Rauvolfia serpentina), применяемый в медицине как антигипертензивное средство и транквилизатор:

Номенклатура и классификация.

Номенклатура алкалоидов не была систематизирована – как из-за сложности соединений, так и по историческим причинам. Все названия имеют суффикс -ин и произведены разными путями: от родовых названий растений (гидрастин от Hydrastis canadensis и атропин от Atropa belladonna); от видовых названий растений (кокаин от Erythroxylon coca); от названий лекарственного растения, из которого выделен алкалоид (эрготамин от английского ergot – спорынья); от выявленной физиологической активности (морфин от Морфея – древнегреческого бога сна); от личного имени (пельтьерин назван в честь химика Пьера Жозефа Пельтье; по названию этого алкалоида названа группа алкалоидов – группа пельтьерина). Пельтье выделил ряд алкалоидов – эметин (1817), колхицин (1819), стрихнин (1819), бруцин (1820), цинхонин (1820), хинин (1820), кофеин (1820), пиперин (1821), кониин (1826), тебаин (1835) и, между прочим, зеленый пигмент растений хлорофилл, которому он дал название.

Две обычно используемые системы классифицируют алкалоиды по родам растений, в которых они встречаются, или на основании сходства молекулярной структуры. Классы алкалоидов, члены которых объединены по источнику выделения, – это алкалоиды аконита, аспидоспермы, хинного дерева, спорыньи, эфедры, ибоги, ипекакуаны, люпина, опийного мака, раувольфии, крестовника, картофеля, стрихноса (рвотного ореха) и иохимбе. Химическая классификация основана на особенностях молекулярного азотно-углеродного скелета, общих для членов данной группы алкалоидов. Главные структурные классы включают пиридиновые (никотин), пиперидиновые (лобелин), тропановые (гиосциамин), хинолиновые (хинин), изохинолиновые (морфин), индольные (псилоцибин, активное начало мексиканских галлюциногенных грибов, резерпин и стрихнин), имидазольные (пилокарпин), стероидные (томатидин из томатов), дитерпеноидные (аконитин), пуриновые (кофеин из чая и кофе, теофиллин из чая и теобромин из чая и какао) алкалоиды:

Биогенез.

Одна из наиболее захватывающих и увлекательных сторон химии алкалоидов – это их синтез в растениях. В течение последних десятилетий химики предложили много биогенетических схем синтеза различных алкалоидов. Большая часть этих схем основана на мысли, что алкалоиды образуются из относительно простых предшественников, например, фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина, ацетатных и терпеновых остатков, метионина и других аминокислот, таких, как антраниловая кислота, лизин и орнитин. Структуры большинства алкалоидов можно вывести теоретически из таких простых предшественников, используя немногие хорошо известные химические реакции. Несколько простых алкалоидов были синтезированы из производных аминокислот в физиологических условиях с применением таких биогенетических концепций. С помощью радиоактивных меток эти теории были подвергнуты экспериментальной проверке.

Биосинтетические исследования алкалоидов включают введение меченых предшественников в растения с последующим (после надлежащего периода роста) выделением алкалоидов. Полученные алкалоиды подвергают последовательным реакциям расщепления, чтобы определить положение меченых атомов. Этот метод продемонстрировал, что тебаин, кодеин и морфин последовательно образуются в растении из тирозина:

Сходные эксперименты продемонстрировали, что многие другие алкалоиды (никотин, гиосциамин, пеллотин, папаверин, колхицин, грамин) синтезируются из аминокислот. В настоящее время произошел качественный скачок в исследованиях биогенеза алкалоидов: в растительную систему биосинтеза успешно вводят не только аминокислоты, ацетаты и мевалонолактон, но и в некоторых случаях большие промежуточные соединения.

Функции алкалоидов

в растениях не вполне понятны. Возможно, алкалоиды – это побочные продукты обмена веществ (метаболизма) в растениях, или они служат резервом для синтеза белков, химической защитой от животных и насекомых, регуляторами физиологических процессов (роста, обмена веществ и размножения) или конечными продуктами детоксикации, обезвреживающей вещества, накопление которых могло бы повредить растению. Каждое из этих объяснений может быть справедливым в конкретных случаях, однако 85–90% растений вовсе не содержат алкалоидов.

Фармакологическая активность

алкалоидов изменяется в широких пределах в зависимости от структуры. Среди них имеются обезболивающие средства и наркотики (морфин, кодеин); мощные стимуляторы центральной нервной системы (стрихнин, бруцин), мидриатические (т.е. расширяющие зрачок) средства (атропин, гиосциамин) и миотические (т.е. суживающие зрачок) средства (физостигмин, пилокарпин). Некоторые алкалоиды обнаруживают адренергическую активность, возбуждают симпатическую нервную систему, стимулируют сердечную деятельность и повышают кровяное давление (эфедрин, эпинефрин). Другие – снижают кровяное давление (резерпин, протовератрин А). Благодаря своей физиологической активности многие алкалоиды, будучи сильными ядами, находят применение в медицине.

Важнейшие алкалоиды.

– оптически неактивная форма гиосциамина, широко применяется в медицине как эффективный антидот при отравлениях антихолинэстеразными веществами, такими, как физостигмин и фосфорорганические инсектициды. Он эффективно снимает спазмы бронхов, расширяет зрачок и т.д. Токсические дозы вызывают нарушение зрения, подавление слюноотделения, расширение сосудов, гиперпирексию (повышение температуры), возбуждение и состояние делирия (помрачения сознания).

Винбластин и винкристин.

Барвинок (Catharanthus roseus, ранее известный как Vinca rosea) содержит множество сложных алкалоидов, среди которых мощные противораковые средства винбластин и винкристин. Поскольку концентрация активных алкалоидов в барвинке ничтожна, для их промышленного получения необходимы огромные количества растительного сырья. Так, для выделения 1 г винкристина нужно переработать 500 кг корней. Винбластин применяется для лечения различных форм рака и особенно эффективен при болезни Ходжкина (лимфогранулематоз) и хорионкарциноме. Винкристином лечат острую лейкемию, а в комбинации с другими препаратами – лимфогранулематоз.

Кодеин

– самый распространенный опийный алкалоид. Его можно выделить из опиума (от 0,2 до 0,7%), приготовить метилированием морфина или восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен и в меньшей степени вызывает привыкание, чем морфин.

Колхицин

выделен из клубнелуковиц и семян различных видов Colchicum, обычно Colchicum autumnale (безвременник осенний). Это нейтральный алкалоид, используемый для лечения подагры и для получения клеток растений с удвоенным набором хромосом.

Кокаин

получают из листьев коки (Erythroxylum coca) или синтезируют из экгонина, выделяемого из растительного сырья. Это мощный местный анестетик, он входит в микстуру Бромптона, которая используется для смягчения жестоких болей, сопровождающих последнюю стадию рака. Его стимулирующее действие на ЦНС уменьшает седативный эффект и ослабление дыхания от применения морфина или метадона, используемых в качестве наркотических анальгетиков в составе микстуры Бромптона. Привыкание к кокаину наступает очень быстро. Он включен в список веществ, подлежащих особо тщательному контролю. См. также КОКАИН.

Кофеин

содержится в кофе, чае, какао, коле и матé (парагвайский чай). В составе многих напитков его потребляют миллионы людей во всем мире. Кофеин обычно извлекают из чая, чайной пыли, чайных отходов или выделяют возгонкой при поджаривании кофе. Его также можно синтезировать из теобромина. Кофеин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, используется для стимуляции сердечной деятельности, дыхания и как противоядие при отравлении морфином и барбитуратами. Он входит в состав продуктов с торговыми названиями эмпирин, фиоринол, кафергот, виграин. См. также КОФЕИН.

Лобелин

содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т.е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы, наоборот, парализуют дыхание.

Мескалин

содержится в лофофоре Уильямса (Lophophora williamsii, мексиканское название – пейот или мескаль) сем. кактусовых и является галлюциногеном. Пейот издавна использовался в обрядах мексиканских и американских индейцев. Поедание пейота вызывает расширение зрачка, сопровождаемое необычным и причудливым восприятием цвета. Мигающие огни и изменчивые образы характеризуют начальную стадию видений. Затем цвета блекнут, человек становится вялым и засыпает. Мескалин проявляет то же действие, что и необработанный растительный материал.

Морфин

является важнейшим опийным алкалоидом. Его экстрагируют из высушенного млечного сока, выступающего из надрезов на незрелой головке опийного мака (Papaver somniferum). Морфин содержит фенольную и спиртовую гидроксильные группы. Он представляет собой наркотический анальгетик и применяется для обезболивания. Однако длительное его употребление приводит к привыканию и вызывает тошноту, рвоту, запоры.

Никотин.

Этот жидкий алкалоид в чистом виде выделен в 1828 Поссельтом и Рейманом. Его основной источник – табак (Nicotiana tabacum), годовое производство листьев которого превышает 5 млн. т. Никотин встречается также в разных видах плауна, хвоще полевом и некоторых других растениях. При курении бóльшая часть никотина разрушается или испаряется. Никотин – сильный яд. В малых количествах он стимулирует дыхание, но в больших – подавляет передачу импульса в симпатических и парасимпатических нервных узлах. Смерть наступает от прекращения дыхания. Никотин сильно влияет на сердечно-сосудистую систему, вызывая сужение периферических сосудов, тахикардию и подъем систолического и диастолического кровяного давления. Никотин (обычно в виде сульфата) используется как инсектицид в аэрозолях и порошках.

Пилокарпин.

Этот имидазольный алкалоид получают из листьев различных видов африканского кустарника Pilocarpus. Его гидрохлорид и нитрат – холиномиметические (действие аналогично возбуждению холинорецепторов) и миотические (сужающие зрачок с одновременным понижением внутриглазного давления) средства. Главное же использование пилокарпина – для лечения глаукомы. Он применяется также для усиления деятельности потовых и слюнных желез, при водянке на почве нефрита, при некоторых отравлениях (ртутью или свинцом) и др. Пилокарпин также вводят перорально или подкожно, параллельно с введением ганглиоблокаторов, чтобы стимулировать слюноотделение.

Резерпин.

Раувольфия – древнее лекарственное растение; сообщения о ее использовании датируются 1000 до н.э. В индуистской Аюрведе она рекомендуется для лечения дизентерии, змеиных укусов и как жаропонижающее. Гипотензивная (снижающая кровяное давление) активность корней Rauwolfia serpentina, обнаруженная в 1933, объясняется присутствием алкалоида резерпина. Резерпин проявляет также успокаивающее действие. Поэтому его иногда используют для снижения высокого кровяного давления и повышенной возбудимости при неврозах, истерии и стрессах. Побочные эффекты включают сонливость, брадикардию (уменьшение частоты сердечных сокращений), избыточное слюноотделение, тошноту, понос, усиленное отделение желудочного сока и депрессию.

Скополамин

является антихолинергическим агентом. Его часто используют для снятия спазмов кишечника при спастическом колите, гастроэнтерите и язве желудка, в качестве успокаивающего при психических возбуждениях. Благодаря антисекреторному действию скополамина его применяют для снижения мокротоотделения при анестезии (для преднаркоза и при операциях), для подавления секреции желудочного сока при лечении язвы желудка и для уменьшения выделений слизистой оболочки носа при простуде и аллергических заболеваниях:

Стрихнин.

Рвотный орех (чилибуха, Strychnos nux-vomica) содержит от 1,5 до 5% алкалоидов, главным образом стрихнина или бруцина (диметоксистрихнина). Стрихнин чрезвычайно токсичен, действует главным образом на спинной мозг, приводя к конвульсиям (судорогам), и используется для истребления вредных животных. Он применяется в медицине при параличах, связанных с поражениеми ЦНС, при хронических расстройствах ЖКТ и главным образом как общее тонизирующее при различных состояниях расстроенного питания и слабости, а также для физиологических и нейро-анатомических исследований.

Тубокурарин.

Кураре, известный яд, которым южноамериканские индейцы начиняют стрелы, является сухим экстрактом из коры и стеблей некоторых видов Strychnos (S. toxifera и др.). Различают четыре сорта кураре, получивших свое название в зависимости от способа расфасовки: калабаш-кураре («тыквенный», упакованный в небольших высушенных тыквах, т.е. калебассах), пот-кураре («горшочный», т.е. хранящийся в глиняных горшках), «мешочный» (в небольших плетеных мешочках) и тубо-кураре («трубочный», упакованный в бамбуковые трубки 25 см длиной). Поскольку кураре, расфасованный в бамбуковых трубках, обладал самым сильным фармакологическим действием, главный алкалоид был назван тубокурарином. Его гидрохлорид применяется в хирургии для расслабления скелетных мышц. Тубокураринхлорид используют также для лечения столбняка и конвульсий при отравлении стрихнином.

Хинидин

– диастереомер хинина – встречается в хинной коре (например, Cinchona succirubra) в количествах от 0,25 до 1,25%. Это антиаритмическое сердечное средство, применяемое для предупреждения фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

Хинин.

До Второй мировой войны хинин был единственным антималярийным препаратом. Когда доставка хинной коры с Явы была прервана войной, были предприняты чрезвычайные меры для получения синтетических антималярийных препаратов. Хинин применяют также для приготовления шипучих тонизирующих напитков. Недавно хинин снова приобрел значение как антималярийный препарат – для лечения устойчивой к хлорохину формы малярии (молниеносной трехдневной малярии).

Эметин

– главный алкалоид корня ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha или Cephaelis acuminata) и был выделен П.Пельтье и Ф.Мажанди в 1817. Его применяют для лечения амебной дизентерии, альвеолярной пиореи и других амебных болезней. Эметин является рвотным и отхаркивающим средством.

Эргоновин

(эргометрин, эргобазин). В Европе на протяжении более чем 1000 лет (вплоть до 20 в.) наблюдались периодические вспышки эрготизма. Болезнь характеризуется перемежающимися ощущениями жара и холода в конечностях с последующим онемением, судорогами и конвульсиями. Пораженную конечность приходилось ампутировать из-за развития сухой гангрены. Теперь известно, что эпидемии вызываются алкалоидами спорыньи Claviceps purpurea, паразитирующей на ржи (Secale cereale). Один из этих алкалоидов – эргоновин – стимулирует мышцы матки. Его применяют для предупреждения и лечения послеродовых воспалений, вызванных атонией матки (т.е. отсутствием физиологического тонуса).

Эфедрин.

Китайцы более 5000 лет используют ма-хуан – смесь надземных частей растений Ephedra equisentina, E. sinica и E. distachya. Главное действующее начало ма-хуана – алкалоид эфедрин. Он применяется как мидриатик и для расширения бронхов. Он возбуждает симпатическую нервную систему, вызывает сужение сосудов, стимулирует сердечную деятельность и на продолжительное время обеспечивает подъем кровяного давления. Раствор эфедрина (0,5–1,0%) используют при насморке. Эфедрин применяют также при бронхиальной астме, сенной лихорадке, неудержимом кашле, миастении и остановке сердца.

См. также АНТИБИОТИКИ; БИОХИМИЯ; ХИМИЯ; ХИМИЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ; НАРКОМАНИЯ.

Вы задумывались, почему чай — такой невероятно популярный напиток? Как из одного листочка, упавшего в кружку монаху две тысячи лет назад, чай смог эволюционировать в гигантскую индустрию, войти в каждый дом и завоевать сердца даже не миллионов – миллиардов!

Почему не мята? Почему не лепестки роз? Или, например, не листья апельсинового дерева? Почему именно чай? Что в нем такого? В чем секрет успеха? Во вкусе и аромате, предположите вы. Я вас удивлю. Все дело в алкалоидах.

Чайный лист содержит относительно большое количество алкалоидов. Алкалоиды, растворяясь в горячей воде, попадают в человеческий организм и оказывают удивительное воздействие. Они тонизируют, бодрят, повышают настроение и работоспособность. Если с алкалоидами переборщить, то наступает чувство легкой и контролируемой эйфории. Именно это ощущение принято называть «чайным опьянением».

Многие столетия назад жизнь была совсем не такой комфортной, как сейчас. Люди были заняты изматывающим физическим трудом и значительно скуднее питались. Заряженный алкалоидами чайный напиток вызывал прилив сил и веру в будущее. При этом без расплаты в виде похмелья. Вот почему к этому напитку тянулись.

Как ни странно, но исторически чай стал популярным в масштабах планеты именно благодаря своим свойствам. А вкусы и ароматы, которые так ценятся нами сейчас, — это лишь надстройка. Вероятнее всего, мои слова вызовут бурю недовольства у знатоков. Но что ж поделать?..

Теперь самое интересное. Опытным путем доказано, что количество алкалоидов тем больше, чем моложе чайный листок. Максимальное количество алкалоидов содержится в новорожденных чайных почках или, как их еще называют, типсах. В крупных же листьях алкалоидов меньше. Всем понятно?

В России существует мощный стереотип по поводу того, что самый «эффективный» чай — это Пуэр. А особенно — темный Шу Пуэр. На самом деле это не так. Самые «эффективные» чаи, с точки зрения содержания алкалоидов, — это те чаи, которые производятся из почек. Например, белый чай Байхао Инчжэнь. Парадокс в том, что на вкус Байхао Инчжэнь удивительно нежен, легок и прозрачен. Хотя заряжен невероятно. И всего несколько пиалок этого чая могут напрочь лишить вас сна. В то время как темный Шу Пуэр производится из крупных листьев и обладает меньшим содержанием алкалоидов.

Поскольку алкалоиды, содержащиеся в чае, бесцветны, важно понимать, что цвет настоя не имеет никакого к ним отношения. Ошибочно думать, что чем насыщеннее цвет чая, тем он крепче. Это не так. Цвет настоя – это лишь показатель того, насколько сильно чайный лист подвергался термической обработке или ферментации во время производства. Я достаточно просто выражаюсь?

Пакетированные чаи и чаи из супермаркета обладают совсем незначительным содержанием алкалоидов. Можно заварить пять пакетиков «Липтона» к ряду и потом спокойно отправиться спать. Но этот трюк никогда не пройдет с китайскими чаями.

И еще одно. Меня иногда просят, чтобы я посоветовал какие-либо успокаивающие чаи. На самом деле, если мы говорим о китайских чаях, то таких нет. Любой из китайских чаев оказывает тонизирующее воздействие и повышает ваше настроение. Вы уже знаете почему.

И если действительно нужно что-то успокаивающее, то я бы рекомендовал не чайные чаи: лилию, лаванду, османтус. Но нужно понимать, что ни одно из этих растений не является чаем в ботаническом смысле. То есть они не относятся к группе камелии.

Итак, резюмируем.

  1. Алкалоиды – вот движущая сила чайной индустрии, которая сделала чай столь популярным и любимым. Кто бы что ни говорил.
  2. Максимальное количество алкалоидов содержится в почках. Поэтому дорогостоящие сорта, приготовленные из почек, считаются самыми заряженными.
  3. В массовых чаях, которые продаются с полок в супермаркетах, количество алкалоидов сведено к минимуму. Не пытайтесь разбудить себя Липтоном из пакетика.
  4. Чаев с успокаивающим эффектом – не существует. Алкалоиды – это всегда шумные весельчаки.

Вестник ДВО РАН. 2004. № 3

Н.К.УТКИНА

Морские алкалоиды

Рассмотрены особенности строения и свойств морских алкалоидов, а также некоторые результаты их исследования в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН.

Marine alkaloids. N.K. UTKINA (Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok).

Долгое время вторичные метаболиты наземных растений и микроорганизмов являлись традиционным источником биологически активных веществ. Значительную долю наиболее активных вторичных метаболитов растений составляют алкалоиды. Алкалоиды обладают высокой физиологической активностью и относятся к группе низкомолекулярных биорегуляторов, выполняющих разнообразные функции в организмах человека и животных, в растениях и микроорганизмах. С химической точки зрения алкалоиды — это группа азотсодержащих органических оснований природного происхождения, основность которых связана с наличием свободной пары электронов на атоме азота. Основность этих соединений и обусловила их название, в переводе с арабского языка алкалоид означает подобный щёлочи. Термин алкалоид ввел немецкий фармацевт В.Мейснер в 1816 г. Первоначально алкалоидами называли все органические вещества, имеющие основной характер. После открытия в 1848 г. синтетических органических оснований под алкалоидами стали подразумевать только те азотистые основания, которые были выделены из растений. Благодаря сильному физиологическому действию растительные алкалоиды приобрели большое значение в качестве лекарств (хинин, кодеин и др.), многие алкалоиды ещё задолго до установления их строения применялись с этой целью в составе настоек и экстрактов растений. Ещё раньше соки алкалоидоносных растений, содержащих стрихнин и кураре, употребляли в качестве ядов для нанесения на наконечники стрел. Химия алкалоидов, по всей вероятности, является наиболее древним разделом химии природных соединений. Первым алкалоидом, полученным в чистом виде, был морфин, его выделил из опия в 1906 г. немецкий химик и фармацевт Фредерик Сертюрнер.

По мере развития химии природных соединений, напрямую связанной с созданием новой выделительной техники и инструментальных методов анализа, азотсо-

УТКИНА Наталья Константиновна — кандидат химических наук (Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН, Владивосток).

держащие органические основания были обнаружены и в ряде животных организмов, высших и низших грибах, водорослях, микроорганизмах. За последние 30 лет бурное развитие исследований в области химии морских организмов привело к открытию в них азотсодержащих оснований, отличающихся от наземных алкалоидов не только по химическому строению, но и по характеру физиологического действия. Это позволило расширить понятие «алкалоиды» и ввести новый термин «морские алкалоиды». Способность растительных и морских алкалоидов проявлять свойство оснований является, по-видимому, единственным качеством, которое объединяет эти метаболиты.

Среди морских организмов алкалоиды обнаружены главным образом в губках, асцидиях, мшанках, т. е. организмах, которые являются исключительно морскими обитателями. Реже алкалоиды встречаются в водорослях, моллюсках и других морских организмах. Условия обитания, несомненно, внесли свой вклад в особенности биосинтеза алкалоидов в организмах-продуцентах, поэтому химическое строение морских алкалоидов и алкалоидов наземного происхождения существенно различается. Рамки статьи не позволяют сообщить обо всем многообразии морских алкалоидов, поэтому акцент будет сделан лишь на особенностях химического строения и физиологической активности, которые отличают морские алкалоиды от алкалоидов наземного происхождения, а также на вкладе, который внесен сотрудниками Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН в исследование этого класса морских вторичных метаболитов.

Особенности химического строения и физиологической активности морских алкалоидов

Являясь органическими основаниями, алкалоиды взаимодействуют с кислотами и, как правило, находятся в организме-продуценте в виде солей, при этом морские алкалоиды являются солями неорганических кислот, чаще всего гидрохлоридами, в то время как растительные алкалоиды — солями органических кислот, широко распространенных в растительном мире (яблочной, винной, лимонной, коричной и др.).

Характерной особенностью морских алкалоидов является галогенирование. Многие морские алкалоиды содержат в своем составе в качестве заместителей атомы брома или хлора, чего не было отмечено для алкалоидов растительного происхождения. Несмотря на то что в морской воде содержание хлоридов значительно превышает содержание бромидов (19000 и 65 мг/л соответственно), в морских организмах чаше всего реализуются процессы бромирования. Такое бромирование осуществляется с помощью оригинальной группы ферментов, содержащих молекулярный бром, присоединенный к белковому апоферменту, и процесс протекает под действием катиона брома по типу электрофильного замещения. Значительно реже галогенирующие ферменты содержат хлор, поэтому особенно часто среди морских метаболитов встречаются именно бромсодержащие соединения. Способность ароматического ядра к электрофильному замещению проявляется в морских алкалоидах, многие из которых содержат именно гетероароматические системы с галоидными заместителями.

Биохимические процессы, происходящие в морских организмах под влиянием морской среды, увеличивают химическое разнообразие в них. Так, одной из особенностей морских алкалоидов является наличие серы в их структуре. Атом серы может находиться в молекуле алкалоида в составе функциональных групп, например тиольных или тиоалкильных, как в батзеллинах, образовывать мостики меж-

ду частями молекулы, например дисульфидную связь в молекуле поликарпина, или замыкать циклы, как в дискорабдинах. Следует упомянуть и о сульфатировании некоторых из морских алкалоидов. К настоящему моменту известно немного примеров этого, в частности ингибитор альдоз-редуктазы, выделенный из губки Dictyodendrilla sp.

Поскольку подавляющее большинство морских алкалоидов является сложными гетероциклическими соединениями, им, как и растительным алкалоидам, обычно дают тривиальное название, используя видовые или родовые названия объекта, из которого алкалоид был выделен, с прибавлением суффикса «ин», например: антиопухолевый алкалоид эктейнасцидин из асцидии Ecteinascidia turbinata, фаскаплизин из губки Fascaplysinopsis reticulata.

Если сравнивать циклические системы, лежащие в основе наземных и морских алкалоидов, то обращает на себя внимание гораздо большее разнообразие гетеро-ароматических структур у последних. По строению ароматического скелета их можно условно отнести более чем к 10 структурным типам: пиррольные, пиридиновые, хинолиновые, изохинолиновые, индольные, карболиновые, акридиновые, имидазольные, оксазольные, тиазольные и др. При этом для морских алкалоидов характерны необычные циклические системы, часто конденсированные, ди-, три-и даже тетрамерные, не найденные ранее в алкалоидах из наземных природных источников.

Так, около сотни пиридиновых алкалоидов, выделенных из морских организмов, относятся в основном к двум структурным типам: 3-алкилпиридинам и конденсированным полиядерным ароматическим пиридоакридинам. Производные 3-алкилпиридина выделены главным образом из морских губок, эти алкалоиды часто содержат длинные алифатические цепи с различными азотсодержащими концами, нередко образуют димеры и полимеры, не встречающиеся в растительных алкалоидах. В 1983 г. две исследовательские группы, возглавляемые Шмитцем и Шулери, сообщили о структуре амфимедина — первого из нового класса морских алкалоидов пиридоакридинов. С тех пор было выделено около 50 других представителей этого класса. В их основе лежит скелет 11Н-пири-до^З^-ш^акридина, который встречается исключительно в морских метаболитах. Пиридоакридины имеют плоскую гетероциклическую систему, состоящую из 4—8 конденсированных ядер, являются сильно окрашенными морскими алкалоидами с pH-зависимыми индикаторными свойствами. В щелочных растворах свободные основания оранжевого или красного цвета, в кислых условиях — от зеленовато-голубого до пурпурного. Выделяются пиридоакридиновые алкалоиды в виде солянокислых солей с высокой температурой плавления. Большинство пири-доакридинов имеют высокую цитотоксическую активность in vitro или в экспериментах на животных. Механизм цитотоксического действия основан на их способности как интеркалировать ДНК, так и связываться с рецепторами топоизомеразы II — фермента, участвующего в синтезе ДНК. Пиридоакридиновые алкалоиды найдены в морских губках, асцидиях, анемонах, моллюсках. Такое широкое распространение близких по структуре вторичных метаболитов среди различных филогенетических групп является редким явлением. Этот факт дает основание предполагать их микробное происхождение, но прямых доказательств этому пока нет.

Одним из самых необычных по свойствам и химическому строению является тип алкалоидов, имеющих скелет пирролохинолина. Интерес к ним вызвала высокая биологическая активность первого представителя — дискорабди-на С, впервые описанного в 1986 г. новозеландскими химиками из губок рода Latrunculia. Одновременно японские химики выделили такие же соединения из гу-

бок рода Prianos, названные прианозинами. После проведенной ревизии этим морским алкалоидам дали общее название дискорабдины. Данные соединения имеют пирролохинолиновую циклическую систему, обнаруженную только среди морских алкалоидов. Более того, дискорабдин А, кроме атома брома, имеет и серусодержа-щий фрагмент. Это вещество относится к суперцитотоксинам и подавляет рост опухолевых клеток L1210 и L5178y в концентрациях 0,037 и 0,014 мкг/мл соответственно. Более 60 пирролохинолиновых алкалоидов было выделено из различных губок и асцидий, собранных в умеренных, тропических и арктических водах: дис-корабдины, батзеллины, изобатзеллины, макалувамины, эпинардины, вакаин, веу-тамины. Макалувамины по сложности строения стоят между батзеллинами, изо-батзеллинами, дамиронами, с одной стороны, и дискорабдинами, с другой. Их строение подтверждает, таким образом, биогенетическую связь между этими алкалоидами. Принципиальной структурной чертой этих алкалоидов является планарное хинониминовое ядро. Механизм цитотоксического действия пирролохинолиновых алкалоидов сходен с механизмом действия пиридоакридинов: они вызывают разрывы в ДНК или ингибируют топоизомеразу II.

Сложными полициклическими алкалоидами морского происхождения являются манзамины, выделенные первоначально в 1986 г. из окинавской морской губки рода Haliclona. Эти соединения имеют конденсированную тетра- или пентацикли-ческую систему, связанную мостиком с p-карболиновой частью. Более 30 манза-минов выделено из губок, относящихся к девяти различным родам из четырех отрядов. Распространение манзаминов в различных не родственных губках указывает на возможное участие микроорганизмов в их биосинтезе. Кроме широкого спектра цитотоксической и антимикробной активности, манзамины проявляют высокую противомалярийную активность in vivo, превосходящую активность клинически применяемых лекарств артемизинина и хлорохина, причем лечебный эффект наступает при значительно меньших концентрациях, чем токсические. Известно, что многие инфекционные заболевания (малярия, туберкулез, токсоплазмоз) с трудом поддаются современным лекарствам в силу развития устойчивости возбудителей или из-за побочных эффектов, вызываемых большими лечебными дозами. В этом плане морские алкалоиды группы манзаминов являются перспективными кандидатами для разработки противомалярийного лекарства.

Нередкое явление — включение в состав морских алкалоидов гуанидиновой группы. Гуанидинсодержащие алкалоиды в морских организмах представлены несколькими структурными типами. Гуанидиновая субъединица может находиться в виде 2-аминоимидазольного цикла, соединенного с другими гетероциклами, например с бромпиррольным ядром, как в алкалоидах из морских губок семейств Agelasidae, Axinellidae и Halichondriidae, с индольным циклом, как в алкалоидах из асцидии Polyandrocarpa sp. Одна или две гуанидиновые субъединицы могут входить в состав полициклических гуанидиновых алкалоидов, таких как птилокали-ны, мирабилины, крамбесцины, батзелладины. Уникальные структурные типы гуанидиновых алкалоидов представляют алкалоиды птиломикалины и крамбесциди-ны из морских губок, состоящие из пентациклической гуанидиновой основы, связанной с оксиспермидиновой или спермидиновой частью длинноцепочечной ю-оксикислотой. Биосинтез этих алкалоидов, вероятно, идет путем внутримолекулярной циклизации гуанидинозамещенного ацетогенина. Многие из циклических гуанидиновых алкалоидов проявляют цитотоксическую, антигрибковую, антимикробную активности, блокируют кальциевые каналы, воздействуют на вирус иммунодефицита человека (ингибируют связывание участка HIV-gp120 гликопротеина поверхности вируса с рецептором CD4 поверхностного белка Т-лимфоцитов).

О 1 2

% активных образцов

Рис. 1. Распределение образцов, обладающих цитотоксичностью, среди наземных и морских организмов. Числа — количество проверенных видов

Морские и растительные алкалоиды отличаются не только химическим строением, но и характером физиологического действия. Наиболее общей физиологической активностью растительных алкалоидов, как известно, является их действие на нервную систему. Большинство же из изученных морских алкалоидов показало широкий спектр противомикробной, цитотоксической, противоопухолевой и фер-мент-ингибирующей активностей, нетипичных для растительных алкалоидов. И это понятно, так как морские животные, в которых найдены алкалоиды, являются малоподвижными организмами, лишенными морфологических защитных систем, таких как иглы или раковины, и накопление токсичных веществ служит им эффективной стратегией в борьбе с потенциальными хищниками или в борьбе за пространство. Именно среди вторичных метаболитов таких морских организмов чаще всего можно обнаружить ихтиотоксичные, антимикробные и цитотоксичес-кие вещества (рис. 1).

Несмотря на то что большинство морских алкалоидов показало высокий фармацевтический потенциал, ни одно из этих веществ пока не используется в клинике. В то же время большое число растительных алкалоидов давно входит в фармакопею. Чем это объясняется? Одной из причин являются незначительные количества веществ для проведения клинических испытаний, что определяется в первую очередь незначительным содержанием алкалоидов в самих морских объектах. Так, если концентрация алкалоидов в растениях может достигать нескольких процентов, то в морских губках и асцидиях — тысячных долей процента и меньше. Сбор большого количества сырья может привести к исчезновению данного вида. Альтернативой может служить аквакультивирование морских беспозвоночных. Достижения в области получения таким способом алкалоидов ограничиваются лишь одним примером культивирования асцидии ЕйешаБаШа 1игЬта1а для выделения из нее алкалоида эктейнасцидина. Другой альтернативой получения алкалоидов является синтез. К сожалению, не всегда синтез, который проводят в лаборатории, выполним в промышленном масштабе.

К настоящему времени из всего многообразия морских алкалоидов лучше исследован алкалоид эктейнасцидин (ЕТ-743), выделенный в 1990 г. из асцидии Ес1еша8ЙШа 1игЫиа1а с 0,0001 %-ным выходом. ЕТ-743 представляет собой

трис-(тетрагидроизохинолин), содержащий атом серы в 10-членном цикле, связывающем два тетрагидрохинолиновых фрагмента. ЕТ-743 имеет широкий спектр противоопухолевой активности, но наиболее эффективен против саркомы и рака груди. В настоящее время морской алкалоид ЕТ-743 проходит вторую стадию клинических испытаний в США и Европе.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Некоторые результаты исследования морских алкалоидов в ТИБОХ ДВО РАН

Интенсивное исследование вторичных метаболитов морских организмов (рис. 2) в ТИБОХ началось благодаря сборам коллекций морских организмов из различных мест Мирового океана экспедициями на научно-исследовательских судах «Профессор Богоров» и «Академик Опарин». Морские алкалоиды обнаруживались среди прочих вторичных метаболитов в экстрактах из морских организмов, обладающих антимикробным, цитотоксическим или фермент-ингибирую-щим действием.

Поликарпин

Рис. 2. Структуры некоторых алкалоидов, полученных в ТИБОХ ДВО РАН

Первые работы, связанные с исследованием морских алкалоидов, относятся к изучению бромтирозиновых алкалоидов из морских губок отряда Verongida. Было показано, что бромтирозиновые алкалоиды, кроме цитотоксической и антимикробной активности, ингибируют №,К-АТФазу . Синтез веронгихинола, дибром-тирозинового алкалоида из губок отряда Verongida, и ряда родственных п-ал-кил-п-гидроксициклодиенонов были выполнены исходя из 1,3,6-трибромфенола или п-фенилуксусной кислоты .

Серия биогенетически связанных между собой азотсодержащих гетероциклических Сц^-соединений, имеющих в структуре пиррольную и 2-аминоимида-зольную группировки, была выделена из морских губок семейств Agelasidae и Axinellidae . Среди них известные метаболиты гимениальдизин, дебромги-мениальдизин, дибромфакеллин и др. Изомерный дибромфакеллину дибромизо-факеллин выделен впервые из морской губки Acanthella carteri, собранной у берегов о-ва Мадагаскар в 12-м рейсе НИС «Профессор Богоров» . Структурно эти соединения отличаются друг от друга положением азота в пиррольном фрагменте. Дибромагеласпонгин, выделенный из морской губки рода Agelas, собранной в 12-м рейсе НИС «Профессор Богоров» , биогенетически также относится к серии Сц^-соединений, хотя имеет иную скелетную структуру. Дибромагеласпон-гин стал родоначальником серии агеласпонгинов, выделенных позднее в ряде лабораторий за рубежом. Показано, что бромпиррольные алкалоиды ингибируют гликозидазы — пищеварительные ферменты некоторых морских организмов . Из нескольких губок семейств Halichondriidae и Haliclonidae выделен 2-аминоимидазол — один из самых простых морских алкалоидов, который содержится в губках в количестве от 0,01 до 0,3 % от сырой массы .

Из губки Smenospongia sp., собранной у берегов островов Кука (центральная часть Тихого океана), сотрудники ТИБОХ выделили цитотоксический пентацикли-ческий алкалоид, идентифицированный спектральными методами с фаскаплизи-ном из губки Fascaplysinopsis reticulata, почти одновременно полученным американскими исследователями. Были изучены его цитотоксические и антиопухолевые свойства . Доза фаскаплизина, вызывающая 50 %-ное ингибирование включения меченого тимидина в кислотонерастворимую фракцию опухолевых клеток карциномы Эрлиха, составляют 0,15 мкг/мл. Структура конденсированного пента-циклического алкалоида фаскаплизина и его физиологическая активность вдохновили различные биоорганические работы. Сотрудниками ТИБОХ был выполнен элегантный синтез этого морского метаболита . Кроме того, была предпринята попытка поиска фаскаплизина в культуре бактерии Pseudoalteromonas maricalores, высеянной с морской губки Fascaplysinopsis reticulata; к сожалению, вместо фас-каплизина был выделен пептидный пигмент .

В 7-м рейсе НИС «Академик Опарин» сотрудники ТИБОХ нашли у берегов средних Курильских островов губку Latrunculia sp., из которой выделили и идентифицировали высокоактивное вещество, названное курилостатином, оказавшееся сольватом известного уже дискорабдина А с этанолом. Методами рентгеноструктурного анализа было показано, что молекула этанола находится в «кармане», образованном из соседних азотсодержащего и бромсодержащего колец. Были изучены цитотоксические и антиопухолевые свойства этого сольвата .

Близкие к дискорабдинам алкалоиды дамироны и макалувамины были выделены из австралийской губки Zyzzya fuliginosa, собранной в 9-м рейсе НИС «Академик Опарин». Они проявляют цитотоксическую активность in vitro в отношении клеток асцитной опухоли Эрлиха. Макалувамин Н, новый алкалоид из этой

серии метаболитов, в дозе 10 мг/кг тормозил рост опухоли Эрлиха на 25 %. Ма-калувамин Н в дозе 10 мг/кг и дамирон А в дозе 25 мг/кг оказывали токсическое действие, вызывая заметное снижение массы тела, селезёнки и тимуса у подопытных мышей. Макалувамин Е в дозе 10 мг/кг увеличивал среднюю продолжительность жизни мышей — носителей асцитного варианта опухоли Эрлиха на 31 % . Было показано, что в условиях щелочного гидролиза трициклические макалувамины легко превращаются в дамироны, при этом переход п-иминохи-ноидной системы в о-хиноидную приводит к резкому снижению цитотоксичес-кой активности .

Алкалоиды группы Ш-бензо^^^б-нафтиридина являются исключительно морскими соединениями. Представителем этой группы веществ является аапта-мин, первоначально выделенный японскими химиками из морской губки Aaptos aaptos. У ааптамина были выявлены а-адренорецепторные, кардиотонические и цитотоксические свойства. Позже из морских губок семейства Suberitidae вместе с ааптамином сотрудниками ТИБОХ выделен новый алкалоид изоааптамин . К сожалению, эта публикация не была замечена, и структура изоааптамина как нового соединения была опубликована израильскими химиками двумя годами позже. Изоааптамин был выделен также из губки Aurora globostellata, собранной у берегов о-ва Мадагаскар. Было изучено влияние этого алкалоида на биосинтез стеринов в дрожжах Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans. Изоааптамин в концентрации 10-3 М ингибирует рост дрожжей, но не оказывает заметного влияния на биосинтез стеринов. Обнаружена способность ааптамина в низких концентрациях (ИК50 10-5 M) избирательно ингибировать моноаминооксида-зу типа А — фермент, повышенное содержание которого в тканях мозга может вызывать болезни центральной нервной системы (болезни Паркинсона, Альцгеймера и др.).

Из дальневосточной асцидии Eudistоmа sр. выделены физиологически активные эрголиновые алкалоиды — пибоцины А и В . В отличие от эрголино-вых алкалоидов наземного происхождения пибоцины являются бромсодержащими алкалоидами, кроме того, пибоцин В — первый морской алкалоид, в структуру которого входит метоксилированный по азоту индол. Продуцентами эрголиновых алкалоидов до сих пор считались только некоторые наземные сумчатые грибы аско-мицеты, так называемая спорынья, паразитирующая на злаковых, а также высшие растения из семейства Convolvulасеае. Эрголиновые алкалоиды известны своей уникальной физиологической активностью. Они и их полусинтетические производные, например диэтиламид лизергиновой кислоты, или ЛСД, проявляют галлюциногенные свойства, сужают кровеносные сосуды и обладают высоким цитоста-тическим действием. Для пибоцинов А и В отмечена умеренная цитотоксическая активность на клетках карциномы Эрлиха.

Три алкалоидостероида — новые ионные соединения, представляющие собой соли изохинолинового алкалоида салсолинола с сульфатированными стероидами, выделены из морской звезды Lethasterias nanimensis chelifera, собранной на Курильских островах . Такой тип гибридов морских сульфатированных стероидов с изохинолиновыми алкалоидами обнаружен в природном источнике впервые.

Кроме выделения и установления строения новых метаболитов, в ТИБОХ развивается целое направление по полному синтезу морских природных соединений, в т. ч. и алкалоидов. Так, разработан синтез плакинидина С, одного из первых представителей группы пирролоакридиновых алкалоидов, выделенных

американскими химиками из морской губки Placortris sp. Предложен простой и эффективный подход к синтезу арноаминов А и В — пентациклических алкалоидов со скелетом пиридопирролоакридина, представляющих значительный интерес в качестве потенциальных цитостатиков.

Из асцидии Polycarpa aurata, собранной в 9-м рейсе НИС «Академик Опарин» у Тихоокеанского побережья Австралии, выделен поликарпин, являющийся высоко-цитотоксичным серусодержащим фенолоаминоимидазольным алкалоидом. Поли-карпин и серия его синтетических аналогов показали высокую активность в отношении большого ряда опухолевых клеток . Синтез поликарпина и ряда родственных ему дисульфидов осуществлен в четыре стадии исходя из соответствующих ацетофенонов . Поликарпин является пока единственным примером нового алкалоида, выделение, установление строения и синтез которого были выполнены сотрудниками ТИБОХ.

Морские алкалоиды — увлекательный класс морских метаболитов с широким спектром физиологической активности. Роль этих метаболитов в организме-про-дуценте остается пока не выясненной. Так же открыт вопрос и о том, кто является продуцентом этих метаболитов: макроорганизмы (губки, асцидии) или симбионт-ные с ними микроорганизмы. Не решена проблема синтеза многих алкалоидов. Не исследованы пути их биосинтеза. Таким образом, морские алкалоиды еще долго будут вдохновлять различные биоорганические исследования.

ЛИТЕРАТУРА

7. Сова В.В., Федореев С. А. Метаболиты из губок — ингибиторы р-1,3-глюканазы // Химия природ. соединений. 1990. № 4. С. 497—500.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Где содержатся алкалоиды?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *