На сегодняшний день заболевания печени широко распространены среди населения Земли. Данный факт обусловлен сохраняющимся ростом вирусных, токсических, лекарственных, аутоиммунных воздействий на орган и, что особенно актуально в последнее время, метаболических расстройств на фоне ожирения и сахарного диабета .

В своей клинической практике врач-терапевт часто соприкасается с проблемой поражения печени у пациента как в рамках основной патологии, так и в качестве сопутствующего заболевания. При этом у больного может не быть специфических жалоб и болезнь печени диагностируется случайно при выявлении гепатомегалии и/или изменений биохимических печеночных проб.

Нередко, еще на этапе нозологической диагностики заболевания печени, таким пациентам назначаются гепатотропные препараты, часто называемые гепатопротекторами, выбор которых осуществляется, как правило, эмпирически или, в лучшем случае, с учетом синдромального подхода.

По имеющемуся определению, гепатопротекторы — это лекарственные средства, чье воздействие направлено на восстановление гомеостаза в гепатоцитах, способствующее повышению устойчивости органа к влиянию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенераторных процессов в печени . К сожалению, до настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности этих препаратов, что обусловлено недостаточным числом контролируемых клинических исследований (КИ), отвечающих современным принципам доказательной медицины.

В клинической практике в большинстве случаев гепатопротекторы используются:

  • при различных заболеваниях печени, в т. ч. ее экзогенных поражениях (лекарственных, алкогольных и пр.);
  • при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени;
  • как метод «медикаментозного прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражение печени (некоторые антибиотики, парацетамол, индометацин, статины, противоопухолевые и противотуберкулезные препараты и др.).

Механизмы действия гепатопротекторов хотя отличаются большим разнообразием, однако могут быть сведены к нескольким ключевым, определяющим развитие фармакологических и клинических эффектов (табл. 1).

Заметим, что единой общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодняшний день не существует. Наиболее часто их разделяют в зависимости от происхождения, состава и механизма действия. С. В. Оковитым была предложена классификация гепатопротекторов, в нее вошли препараты, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение (рис. 1) .

Применение препаратов этой группы в клинической практике крайне широко, поэтому ниже будет дана характеристика только наиболее часто используемых из них.

1. Препараты растительного происхождения

1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Гепабене), в качестве действующего вещества имеют флавоноид силимарин, представляющий собой смесь трех основных изомерных соединений: силибинина, силикристина и силидианина. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию. Учитывая, что семена расторопши отличаются по накоплению основных биологически активных веществ в зависимости от условий произрастания и принадлежности к одной из хеморас (силибининовой или силидианиновой) , в клинике целесо­образно применять только стандартизированные по силибинину препараты.

Основные КИ по силибинину проводились с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль). Наиболее изучен данный препарат был при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином. В этом случае он оказывал антицитолитический эффект и иногда позволял снизить вирусную нагрузку . Однако, учитывая появление новых средств для безинтерфероновой терапии ХГС, перспективы применения препарата по этому направлению сомнительны.

При алкогольном и неалкогольном циррозе печени (ЦП) в одном исследовании внутривенное введение этого лекарственного средства также продемонстрировало увеличение выживаемости , тогда как в другом этот показатель не достиг статистической значимости .

Пероральные формы силибинина изучались при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), однако значимого влияния на смертность, гистологическую картину и лабораторные тесты получено не было . При неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) применение препарата в комбинации с эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и токоферолом (ВитЕ) позволило достичь уменьшения цитолиза, нормализации индекса НОМА, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)) .

Вероятно, окончательное суждение о возможностях применения силибинина при различной патологии печени можно будет сделать после проведения дополнительных КИ.

1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (Фосфоглив), продемонстрировали в различных КИ антифибротическую, противовоспалительную и антистеатозную активность, в первую очередь, благодаря содержанию в них глицирризиновой кислоты (ГК).

При ХГС как внутривенное применение, так и комбинированное внутривенное и пероральное применение ГК позволяло добиться более выраженного снижения индекса гистологической активности у пациентов со 2-м и 3-м генотипом ХГС при более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров без влияния на вирусную нагрузку . Эти данные позволили включить Фосфоглив в национальные рекомендации по лечению ХГС в качестве адъювантного средства для пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином . Исследования, проведенные в азиатской популяции, свидетельствуют, что длительное применение глицирризината способствовало снижению вероятности развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с ХГС, особенно не отвечающих на лечение интерферонами .

Недавно получены данные по эффективности последовательного (в/в, затем перорально) применения глицирризин-содержащих препаратов при НЖБП и АЖБП. При НЖБП 12-недельное применение Фосфоглива позволило достичь антицитолитического эффекта и снижения индекса NAFLD fibrosis score . У больных с АЖБП использование препарата в течение не менее 24 недель приводило к снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уменьшению индекса гистологической активности и фиброза в печени (ФП), а также поддержанию абстиненции .

1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (экстракт листьев артишока, Лив.52 и др.), широко применяются в клинической практике как гепатотропные препараты с плейотропными эффектами.

Анализ применения препаратов этой группы у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии), в первую очередь при наличии сопутствующей моторной дискинезии желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что для многих растительных препаратов характерно сочетание свойств холагога (увеличение продукции желчи), холеретика (повышение текучести желчи) и холекинетика (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). При АЖБП и НЖБП, а также при ЦП препараты не продемонстрировали высокой эффективности .

Экстракт листьев артишока (Хофитол) обладает дополнительным детоксицирующим и диуретическим действием и может назначаться в период беременности.

2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар) в настоящее время используются значительно реже, чем другие гепатотропные препараты, из-за ограниченного числа КИ, позволяющих оценить их клиническую эффективность. По данным небольших исследований, Гепатосан способен ограничивать цитолиз, усиливать протеинсинтетическую способность печени . Прогепар при НЖБП (60 дней лечения) может несколько уменьшать выраженность цитолиза и холестаза, повышать качество жизни и уменьшать размеры печени .

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (Эссенциале Н, Эссливер, Резалют Про) являются одной из наиболее часто назначаемых в России групп гепатопротекторов. Несмотря на то, что по ЭФЛ проведено огромное число КИ, различия в дизайне их проведения и качестве исследований не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности.

ЭФЛ обладают преимущественно антицитолитическим действием. Обязательным условием их эффективного применения является использование адекватно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курсов лечения . Следует помнить, что внутривенная форма Эссенциале Н содержит дезоксихолевую кислоту как солюбилизатор (115 мг/5 мл), поэтому парентеральное применение препарата больше 2–4 недель нежелательно. В некоторых исследованиях показано негативное влияние парентеральных форм данных гепатопротекторов на синдром холестаза. В связи с этим авторами рекомендуется взвешенное отношение к применению ЭФЛ.

Обнадеживающие данные по применению ЭФЛ получены при НЖБП. Показано, что прием препарата в дозе 1,8 г/сут 24 недели, затем 900 мг в течение 48 недель дает удовлетворительный клинический ответ у 81% пациентов, способствует снижению цитолиза, выраженности стеатоза и фиброза у 29,2% больных. Однако прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания .

Клинические исследования ЭФЛ при АЖБП с длительным приемом (2 года) не показали их влияния на процессы фиброзирования в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось .

4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием не являются классическими гепатопротекторами, но обладают способностью уменьшать токсемию, связанную с ПКН, за счет снижения образования или увеличения утилизации эндогенных токсикантов.

4.1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (Орнитин-аспартат, Глутамин-аргинин) усиливают метаболизм аммиака в печени и головном мозге и тем самым уменьшают проявления печеночной энцефалопатии (ПЭ). Эффективность различных лекарственных форм орнитин-аспартата при ПЭ зависит от тяжести состояния больного и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии до 70–90% при легкой . Собственно гепатопротекторное действие препарата (антицитолитический и антихолестатический эффекты, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту.

4.2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием уменьшают образование эндогенных токсинов (лактулоза, лактитол), активируют образование метаболитов, оказывающих детоксицирующее действие (адеметионин, Ремаксол) или ускоряют метаболизм токсикантов (метадоксин, фенобарбитал).

Лактулоза и лактитол, оказывая гипоаммониемическое действие за счет подавления образования аммиака кишечными бактериями, нашли свое применение у больных с ПЭ. При их использовании снижение концентрации аммиака в крови достигает 25–50%, что сопровождается уменьшением выраженности ПЭ, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60–70% больных.

Адеметионин (SAM) также является одним из наиболее часто применяемых гепатопротекторов, благодаря наличию у него детоксицирующего, антихолестатического, умеренного холеретического (холагога) и антидепрессивного действия. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсодезоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК.

В нашей стране применение препарата одобрено при ХГС в качестве препарата с антидепрессивным действием при комбинированной интерферон/рибавириновой терапии. Кроме того, он представляет интерес как средство базисной терапии при лекарственных поражениях печени.

Наибольшую эффективность адеметионин продемонстрировал при алкогольном ЦП (класс А-В по классификации Чайлда-Пью), позволив добиться снижения комбинированного показателя по смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16% vs 30%) . При НЖБП эффективность препарата оказалась не так высока, как ожидалось .

Ремаксол — инфузионный гепатотропный препарат, сочетающий свойства сукцинатсодержащего корректора митохондриальной дисфункции и сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, инозин и никотинамид). Наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Его эффективность установлена при ХГС, лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени . Подобно экзогенно вводимому SAM, Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом.

Метадоксин (Метадоксил) обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АЖБП применение метадоксина (перорально 1500 мг/сут) приводило к небольшому, но достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ) . Обнадеживающие результаты метадоксин показал при лечении алкогольных гепатитов .

Фенобарбитал используется преимущественно при функциональных гипербилирубинемиях в качестве индуктора ферментов микросомального окисления в печени.

5. Препараты желчных кислот (урсо­дезоксихолевая кислота (УДХК), обети­холевая кислота) в настоящее время выделены в отдельную группу гепатопротекторов, благодаря их широкому спектру действия и наличию важных плейотропных эффектов. У этих препаратов описаны цитопротективное, антиапоптотическое, антихолестатическое, холеретическое, антифибротическое, иммуномодулирующее, литолитическое действие. УДХК является единственным препаратом, показавшим эффективность при тяжелых холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) . В собственных исследованиях мы использовали препарат Урдокса, представляющий собой качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату.

При НЖБП применение УДХК (а) снижает выраженность цитолиза и холестаза, уменьшает степень стеатоза (по данным гистологического исследования в некоторых КИ). При этом достичь такого результата удалось не во всех исследованиях, что не позволяет однозначно рекомендовать препарат при этой патологии . УДХК (Урдокса) также рекомендуется в качестве терапии сопровождения при профилактике и лечении поражений печени на фоне терапии статинами .

Большие надежды возлагаются на селективный агонист фарнезоидных (FXR) рецепторов с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами — обетихолевую кислоту, показавшую лучшие результаты в лечении больных с НЖБП и сахарным диабетом второго типа .

6. Препараты разных групп (тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, Тиотриазо­лин) пока не имеют достаточной доказательной базы в КИ для того, чтобы сформировать мнение об их эффективности и безопасности при различной патологии печени.

Завершая краткую характеристику отдельных групп и препаратов, следует подчеркнуть, что для них характерны различные механизмы действия и фармакологические эффекты, что накладывает отпечаток на их влияние на основные клинико-биохимические синдромы поражения печени (табл. 2).

Обращает на себя внимание, что большинство гепатопротекторов обладает множественными эффектами, что дает возможность их назначения при сочетании клинико-морфологических синдромов поражения печени. К лекарственным средствам с наиболее широким спектром доказанного действия относятся Фосфоглив, УДХК, адеметионин и Ремаксол.

Учитывая, что гепатопротекторы обладают зачастую одновременно несколькими фармакологическими эффектами, у практикующих специалистов нередко возникают вопросы, ответы на которые являются принципиальными при выборе терапии:

1) В каких клинических ситуациях обязательно должны применяться гепатопротекторы?
2) Что представляют собой по составу конкретные гепатопротекторы, какова их доказанная эффективность и безопасность при поражениях печени различной этиологии?
3) Как сориентироваться в имеющемся арсенале данных лекарственных средств, а также их дженериках и каковы наиболее оптимальные схемы их применения?
4) Существуют ли универсальные гепатопротекторы?
5) Какой препарат можно безопасно назначить пациенту с полиморбидным фоном?
6) Надо ли назначать гепатопротекторы с различными механизмами действия одновременно и какие комбинации данных средств целесо­образны?
7) Какова этапность лечения гепатопротекторами и какова длительность их применения?

Чтобы ответить на все эти вопросы, прежде всего следует определиться в приоритетности терапии заболеваний печени в целом.

Как известно, феноменология болезней печени включает последовательные этапы прогрессирования в зависимости от стадии фиброзных изменений и, что важно, вне прямой связи с этиологией.

Т. е. все варианты хронических поражений печени развиваются по «универсальным» стадиям, проходя в начале этапы повреждения, далее различных стадий ФП и последующего ЦП (рис. 2).

Таким образом, общая цель при лечении всех заболеваний печени — предотвратить развитие и прогрессирование фиброгенеза, в том числе и на этапе ЦП, так как на этой стадии значимо возрастают риски трансформации в ГЦК.

Соответствующими точками приложения гепатопротекторов при этом являются как отдельные синдромы поражения органа в виде жирового гепатоза (ЖГ), воспаления (гепатита), нарушения оттока желчи (холестаза), так и базисные процессы в виде торможения прогрессирования ФП и ЦП, с последующим снижением риска формирования ГЦК.

Принципиальной точкой зрения авторов является определение этапного подхода гепатопротективной терапии с формированием приоритетности выбора конкретного лекарственного средства в зависимости от стадии хронического заболевания печени.

Исходя из этого можно выделить следующие этапы гепатопротективной терапии:

I. Инициальный этап — направлен на экстренное «протезирование» метаболических процессов печени и купирование основных клинико-биохимических синдромов (см. табл. 2). Во время этого этапа осуществляются коррекция митохондриальной дисфункции и системы эндогенной детоксикации, восстановление мембран гепатоцитов, подавление ПОЛ, разрешение холестаза и ПКН. Данный этап служит подготовкой к базисной терапии заболевания печени и может продолжаться примерно от 2 до 8 и более недель.

II. Базисный этап — предусматривает прежде всего профилактику развития и лечение ФП и ЦП.

III. Поддерживающий этап — определен основным патогенетическим синдромом, не купированным на преды­дущих этапах, и ассоциированными клиническими состояниями (АКС). Примерами АКС могут служить эндотелиальная дисфункция (ЭД) и дислипидемия при НЖБП, иммунопатологический синдром при вирусных гепатитах, депрессивные расстройства при любых заболеваниях печени. Цель данного этапа — селективное «протезирование» не восстановившихся метаболических функций гепатоцитов. Данный этап проводится пролонгированно (иногда неопределенно долго) или по требованию.

Исходя из концепции ФП как базового процесса прогрессирования всех хронических поражений печени, при выборе приоритетных направлений на первом, инициальном, этапе терапии все основные клинико-биохимические синдромы следует рассмотреть с точки зрения их влияния на фиброгенез.

Как известно, наиболее значимым, независимым фактором прогрессирования ФП, кроме синдрома цитолиза, является внутрипеченочный холестаз. При этом большинство имеющихся шкал прогноза пациентов с ЦП (Мэддрей, МЭЛД, Глазго) для оценки риска декомпенсации включают показатели холестаза.

Т. е. все заболевания печени, сопровождаемые внутрипеченочным холестазом (гепатиты вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной этиологии, первичные билиарный цирроз и склерозирующий холангит), требуют особого внимания, поскольку именно холестаз является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, приводящим к быстрому развитию ФП, а иногда и ЦП уже через 3–5 лет при отсутствии его лечения. На фоне холестаза в печени возникает повреждение мембран митохондрий, микротрубочек, каналикул, активация гидролаз, некроз гепатоцитов, происходит ингибирование регенерации, cтимуляция апоптоза гепатоцитов и их иммунное повреждение за счет активации экспрессии антигенов класса II HLA .

Поэтому гепатопротекторами для первого этапа, при наличии внутрипеченочного холестаза, являются лекарственные средства, имеющие доказанную эффективность при этом синдроме, а именно УДХК (Урдокса), адеметионин и Ремаксол. Причем в случае внутриклеточного холестаза могут применяться все три препарата как средства, улучшающие функционирование транспортных систем желчных кислот на уровне микротрубочек гепатоцитов. При дуктулярном холестазе наиболее предпочтительно применение УДХК (Урдокса). По сути, она является единственным лекарственным средством, устраняющим любые виды внутрипеченочного холестаза, за счет активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы, стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах и индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Для второго, базисного, этапа наиболее перспективным гепатопротектором, обладающим прямым антифибротическим и антипролиферативным действием, на сегодняшний день представляется Фосфоглив. Благодаря содержанию в нем оптимальной комбинации основного антифибротического агента — ГК и антицитолитической составляющей — фосфатидилхолина.

Препарат эффективен в том числе и при вирусных поражениях печени. Так, в японской популяции было показано, что развитие ЦП у больных ХГС в течение 13 лет на фоне применения глицирризина (178 пациентов) по сравнению с контрольной группой (100 человек) составило 28% и 40% соответственно (р < 0,002), а возникновение ГЦК в течение 15 лет на фоне применения глицирризина (84 пациента) в сравнении с контролем (109 пациентов) наблюдалось у 13% и 25% человек соответственно (р < 0,002). Эти эффекты связаны со способностью ГК подавлять активность звездчатых клеток печени, угнетая синтез коллагена I и III типов .

Выбор лекарственного препарата на третьем, поддерживающем, этапе определяется ведущим клинико-лабораторным синдромом.

В зависимости от этиологии и характера поражения печени, инициальный и поддерживающий этапы имеют свои особенности, тогда как базисный этап во всех случаях предусматривает профилактику и лечение ФП (табл. 3).

Вирусные гепатиты В и С остаются важнейшей зоной применения гепатопротекторов. При этом противовирусная терапия, несмотря на ее «прорыв» в отношении эффективности элиминации вируса, тем не менее, может быть использована не более чем у 50–70% пациентов ввиду наличия к ней противопоказаний, достаточно высокой стоимости, плохой переносимости. Кроме того, необходимо учесть, что ее назначение сопровождается расходом основного внутриклеточного детоксиканта — глутатиона, нарушением синтеза белков переносчиков и транспорта жиров, с возможным последующим расстройством транспорта желчных кислот. В этой связи основными точками приложения гепатопротекторов при вирусных гепатитах являются:

1) подготовка к противовирусной терапии (уменьшение цитолиза, разрешение желтухи (холестаза), создание запасов глутатиона);
2) преодоление побочных эффектов противовирусной терапии (купирование цитолиза, холестаза, восстановление запасов глутатиона);
3) предупреждение развития фиброза — главная цель терапии гепатопротекторами, в том числе после завершения успешной противовирусной терапии;
4) синдромальная терапия при невозможности элиминации этиологического фактора (коррекция цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и ПКН).

Основными средствами, восстанавливающими запасы глутатиона, являются адеметионин и Ремаксол. Для купирования явлений холестаза применяют УДХК (Урдокса) и адеметионин, как упоминалось выше. В качестве эффективного антифибротического препарата у пациентов с вирусными гепатитами используют Фосфоглив.

Отдельного рассмотрения в отношении применения гепатопротекторов требует НЖБП, которая в популяции достигает 23–58%, а у лиц с избыточной массой тела — до 74–98%. Заболевание имеет определенную последовательность стадий: ЖГ, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), ФП и ЦП. При этом ФП может формироваться еще на этапе ЖГ, вследствие апоптоза перегруженных липидами гепатоцитов. Как свидетельствуют результаты метаанализа 2012 г., ФП является самым значимым прогностическим фактором течения НЖБП, приводящим не только к развитию криптогенного ЦП, но и к повышению рисков сердечно-сосудистых катастроф в 3 и более раз . Это связано с тем фактом, что ФП способствует формированию синусоидальной портальной гипертензии и по существу является эквивалентом, отражающим выраженность ЭД .

Необходимо отметить, что в отношении лечения ЖГ в настоящее время убедительной доказательной базы по использованию гепатопротекторов не существует. Однако их назначение можно считать обоснованным в рамках адъювантной терапии АКС.

Одной из первоочередных целей патогенетической терапии НЖБП является подбор лекарственных средств, способствующих нормализации функционирования эндотелиоцитов (прямо или опосредованно) при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. Описано позитивное влияние на ЭД препаратов УДХК. При оценке полугодовой терапии группы НАСГ препаратом УДХК (Урдокса) в дозе 17 мг/кг массы тела 3 раза с день в течение 6 месяцев было выявлено достоверное увеличение диаметра плечевой артерии (р < 0,005), что является проявлением вазодилатирующего действия препаратов, а также улучшение дилатирующей функции сосудов за счет показателей эндотелий-зависимой вазодилатации .

Отдельным показанием для терапии у больных НЖБП, в том числе с ЖГ, является применение препаратов с антифибротическим действием . Фосфоглив, один из немногих гепатопротекторов, который позволяет значимо влиять на проблему ФП у больных НЖБП.

Особого внимания заслуживает АЖБП, распространенность которой в российской популяции продолжает оставаться на высоком уровне. Прогноз при этом заболевании определяется прежде всего риском летального исхода от острого алкогольного стеатогепатита, который может манифестировать на любой стадии АЖБП — как на этапе ЖГ, так и при ФП или ЦП. При этом риск летальности зависит от выраженности холестаза, ПКН, стадии фиброзных изменений в печени и наличия АКС (патология сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной систем, почек). Поэтому главной задачей в лечении АЖБП является профилактика летального исхода, прогрессирования ФП и коррекция АКС. Препаратами выбора среди гепатопротекторов в данном случае являются средства, которые эффективны для коррекции синдромов холестаза, цитолиза и ПКН. Наиболее часто применяются адеметионин, Ремаксол, Метадоксил, УДХК (Урдокса), ЭФЛ (при отсутствии холестаза). В качестве базисной терапии, направленной на предотвращение прогрессирования ФП, также как и при других хронических заболеваниях печени, применяется Фосфоглив .

Исходя из принципа этапности, в качестве практического применения предлагается схема гепатопротективной терапии при различных этиопатогенетических формах поражения печени (табл. 4).

В заключение ответим на поставленные выше вопросы:

  1. Гепатопротекторы обязательно должны применяться во всех клинических ситуациях, сопровождаемых признаками повреждения печени (биохимические печеночные синдромы, ФП и ЦП), как при основной патологии органа, так и в целях «прикрытия», в случаях применения препаратов с потенциальным гепатотоксическим действием.
  2. Существует большой арсенал гепатопротекторов, различающихся по составу и механизмам действия, применение которых должно быть дифференцированным, в зависимости от ведущего клинико-биохимического синдрома и наличия ФП. При этом, с точки зрения влияния на основной патологический процесс, выбор гепатопротектора определяется наличием у него доказательной базы, сформированной на основании имеющихся качественных КИ.
  3. Наиболее целесообразным является использование оригинальных гепатопротекторов, а в случае применения дженериков следует ориентироваться на исследования, подтверждающие их фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентность.
  4. Универсальных гепатопротекторов не существует. В качестве препаратов выбора следует рассматривать средства с плейотропным механизмом действия и замедляющие процессы фиброгенеза в печени. Согласно рандомизированным КИ, наиболее полно отвечают этим требованиям Фосфоглив, УДХК и адеметионин.
  5. Пациенту с заболеванием печени и полиморбидным фоном наиболее целесообразно назначать гепатопротекторы с наличием доказательной базы в отношении их безопасности (УДХК, Фосфоглив, адеметионин, Ремаксол).
  6. Гепатопротекторы с различным механизмом действия можно, а в ряде случаев, при сочетании синдромов поражений и ФП, необходимо назначать одновременно. Наиболее оптимальными комбинациями могут являться: УДХК + Фосфоглив; УДХК + адеметионин + Фосфоглив; Ремаксол + УДХК + Фосфоглив; Фосфоглив + Метадоксил.
  7. Этапность применения гепатопротекторов подразумевает наличие инициального (до 1–2 месяцев), базисного (6–12 месяцев или неопределенно долго) и поддерживающего этапов (от 1 до 3 месяцев или по требованию).

В целом предложенный подход этапного применения гепатопротекторов, основанный на собственном клиническом опыте, данных доказательной медицины и знаниях об универсальной этапности течения хронических заболеваний печени, дает реальную возможность повысить эффективность их лечения, особенно в отношении прогрессирования фиброзных изменений органа, трансформации патологического процесса в ЦП и ГЦК, а также предупреждения связанных с ФП ассоциированных состояний.

Литература

* ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская ГХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург

1 Контактная информация: clini-expert@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Лечение печени лекарственными препаратами

Печень выполняет большое количество жизненно важных задач. Через нее проходит большая часть крови, поступающая от кишечника. В печени образуются белки, в том числе отвечающие за иммунитет и свертывание крови. Она может запасать углеводы, жиры и витамины. А еще печень обезвреживает и выводит большое количество продуктов обмена веществ.

Факторы, которые могут привести к повреждению печени:

  • Ожирение. Нарушение обмена липидов и сахара, резистентность к инсулину, сахарный диабет 2 типа — все это приводит к накоплению жиров в гепатоцитах, формированию жировой болезни печени.
  • Алкоголь. В организме этанол превращается в ацетальдегид, который способствует повреждению мембран внутри и вне клетки.
  • Прием гепатотоксических лекарственных препаратов. Гепатотоксичностью обладают некоторые антибиотики, противотуберкулезные средства, метотрексат, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты и другие.
  • Вирусы. При вирусном гепатите зараженные клетки печени разрушаются и выбрасывают еще больше вирусных частиц.
  • Другие причины, такие как холестаз, опухоли и паразитарные кисты печени, а также наследственные болезни, ухудшающие обмен веществ в печени.

В результате действия на печень повреждающих факторов может развиваться воспалительная реакция или гибель клеток печени. В процессе воспаления накапливаются элементы соединительной ткани, формируется фиброз печени, который может переходить в цирроз.

Это важно
Для лечения печени в первую очередь необходимо убрать причину разрушения печеночных клеток. Без этого никакие препараты для восстановления печени не принесут результата.

Применяются следующие группы препаратов для лечения заболеваний печени:

  • противовирусные, или антимикробные средства;
  • противовоспалительные (стероидные и нестероидные препараты);
  • желчегонные (увеличивают производство желчи или улучшают ее выведение);
  • холелитолитические (разрушают камни в желчном пузыре);
  • спазмолитики (расслабляют гладкие мышцы желчевыводящих путей, уменьшают боль);
  • корректирующие инсулинорезистентность (метформин);
  • средства для лечения ожирения (орлистат);
  • влияющие на внутриклеточный обмен веществ в печени (витамины, аминокислоты и т.д.);
  • помогающие связывать и выводить отравляющие вещества (адсорбенты, антидоты);
  • гепатопротекторы.

К гепатопротекторам относятся лекарственные средства различной природы, но их объединяет общая цель — защищать клетки печени от повреждения. Несмотря на большое количество статей, показывающих положительные эффекты от приема гепатопротекторов, пока не существует абсолютно идеального гепатопротектора, действующего при любых поражениях печени. Каждое средство имеет свой механизм действия, преимущества и недостатки.

С. В. Оковитый предложил классификацию гепатопротекторов, учитывающую их происхождение и принцип действия.

  1. Препараты растительного происхождения:
    1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (силимарин, силибинин);
    2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (глицирризиновая кислота);
    3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (артишок и др.).
  2. Препараты животного происхождения (например, из печени свиньи).
  3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
  4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием:
    1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (орнитин-аспартат, глутамин-аргинин);
    2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием (лактулоза, адеметионин, метадоксин и др.);
  5. Препараты желчных кислот (урсодезоксихолевая кислота).
  6. Препараты разных групп (тиоктовая кислота).

Действующие вещества:

  • Тиоктовая или альфа-липоевая кислота. Влияет на один из механизмов повреждения клеток — перекисное окисление липидов. Подавляет синтез оксида азота, в результате защищает гепатоциты от токсинов. Регулирует углеводный и жировой обмен, обмен холестерина.
  • Глицирризиновая кислота. Изначально используется как противовирусное средство. Уменьшает воспаление, защищает клетки печени за счет антиоксидантного действия. Стимулирует продукцию интерферона и активность иммунитета.
  • Адеметионин. Влияет не только на печень, но и на мозг. Оказывает антидепрессивное действие. Участвует в синтезе аминокислот, фосфолипидов, нейромедиаторов. Помогает обезвреживать и выделять желчные кислоты в желчевыводящую систему.
  • Эссенциальные фосфолипиды. Входят в состав оболочек клеток печени, способствуют сохранению их структуры. Влияют на обмен липидов.
  • Урсодезоксихолевая кислота. Водорастворимая желчная кислота, стабилизирует мембраны гепатоцитов.
  • Экстракт плодов расторопши пятнистой, силибинин. Уменьшает повреждающее действие свободных радикалов. Стимулирует синтез белка. Защищает клетки печени от проникновения в них токсинов.
  • L-орнитин-L-аспартат. Используется при лечении печеночной энцефалопатии. Регулирует обмен веществ в клетках печени. Помогает обезвреживать аммиак и выводить его в виде мочевины.
  • Метадоксин. Помогает расщеплять алкоголь и уменьшать отравление. Действие подтверждено исследованиями только при алкогольных гепатитах.
  • Экстракт листьев артишока. Обладает желчегонным, мочегонным и гепатопротекторным действием. Нельзя применять при желчнокаменной болезни и острых гепатитах.

Применение любых лекарственных средств может иметь ограничения и побочные эффекты. Большинство гепатопротекторов нельзя применять во время беременности и грудного вскармливания, они могут вызывать аллергические реакции. Лекарства, обладающие желчегонным эффектом, нельзя применять при желчнокаменной болезни. Подбирать таблетки для печени лучше всего под контролем лечащего врача.

Препараты для лечения печени

По данным различных исследований больше половины гепатопротекторов, представленных в продаже, относятся к БАД — биологически активным добавкам. В отличие от лекарственных средств БАД проходят регистрацию по упрощенной схеме, чем иногда пользуются недобросовестные производители. Обычно биологически активные добавки изготовлены из натуральных, природных компонентов. На упаковке БАД стоит маркировка «Не является лекарством» и «Биологически активная добавка к пище».

Среди лекарственных средств, по данным исследования «Мониторинг назначений врачей», проведенного «Ипсос Комкон» в апреле 2016 года, препарат «Фосфоглив» занимает первое место среди препаратов для заболеваний печени, назначаемых терапевтами амбулаторного звена в крупнейших городах России. В десятку назначаемых препаратов входят также «Эссенциале Форте Н», «Силимар», «Карсил», «Легалон 140», «Гепа-Мерц», «Эссенциале Н», «Легалон 70», «Лив 52», липоевая кислота. По данным других исследований, лидерами также считаются «Резалют Про», «Эссливер Форте», «Гептрал», «Урсосан», «Урсофальк», «Берлитион» и «Хофитол».

Некоторые препараты для печени содержат одни и те же действующие вещества. Например, фосфолипиды являются основным компонентом «Эссенциале», «Резалют Про» и «Эссливер Форте».

Возможна комбинация активных веществ, в качестве примера можно привести «Фосфоглив». Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительным и гепатопротективным действием. Фосфолипиды не только оказывают цитопротективное действие, но и улучшают липофильные свойства глицирризиновой кислоты, увеличивая интенсивность и скорость ее всасывания.

Примерами лекарственных средств на растительной основе являются «Карсил», «Гепа-Мерц».

Рассмотрим некоторые из приведенных выше лекарственных средств подробнее.

«Фосфоглив»

Действующие вещества препарата:

  1. глицирризиновая кислота в виде натриевой соли;
  2. фосфолипиды.

Показания для применения:

  • жировая дегенерация печени (гепатоз);
  • алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени;
  • в комплексе при лечении вирусных гепатитов, цирроза печени и псориаза.

Противопоказания:

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • антифосфолипидный синдром;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • детский возраст до12 лет.

Препарат необходимо применять с осторожностью при наличии портальной гипертензии или артериальной гипертонии.

Спектр действия

«Фосфоглив» относится к комбинированным препаратам. Действует как мембраностабилизирующее, гепатопротекторное и противовирусное средство.

  • Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительным действием, подавляет размножение вирусов гепатита в печени. Это происходит за счет повышения выработки противовирусных молекул — интерферонов, увеличения активности фагоцитоза и клеток-киллеров. Соли глицирризиновой кислоты защищают клетки печени благодаря антиоксидантным свойствам. Способствует образованию собственных противовоспалительных веществ — глюкокортикостероидов, уменьшает воспаление.
  • Фосфатидилхолин (основной действующий компонент фосфолипидов) отвечает за восстановление клеточных оболочек — мембран. Он предотвращает потерю ферментов и активных веществ, нормализует белковый и липидный обмен. Подавляет образование соединительной ткани, благодаря чему снижается риск возникновения фиброза и цирроза печени.

При поражениях кожи за счет мембраностабилизирующего и противовоспалительного действия ограничивает распространение процесса и способствует уменьшению проявлений заболевания.

Особенности препарата

«Фосфоглив» включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Может вызывать побочные эффекты в виде аллергических реакций, расстройств пищеварения, повышения артериального давления и периферических отеков. Лекарство производится в России.

Средняя стоимость курса: 2005 рублей в месяц при приеме 2 капсул 3 раза в день, ориентировочная стоимость упаковки — 539 рублей за 50 капсул.

Преимущества и недостатки:

  • Эффективен при вирусных гепатитах в качестве патогенетической терапии и воспалительных процессах в печени. Комбинация двух активных веществ.
  • Чаще остальных препаратов назначается врачами.
  • Нельзя применять при непереносимости глицирризиновой кислоты.

«Эссенциале Форте Н»

Действующее вещество препарата: эссенциальные фосфолипиды.

Показания для применения:

  • жировая дистрофия печени;
  • хронические гепатиты, цирроз печени;
  • токсические поражения печени, алкогольный гепатит;
  • нарушения функции печени при других соматических заболеваниях;
  • токсикоз беременности;
  • профилактика рецидивов образования желчных камней;
  • псориаз (в качестве вспомогательной терапии);
  • радиационный синдром.

Противопоказания:

  • повышенная чувствительность к ингредиентам препарата;
  • детский возраст до 12 лет.

Спектр действия

Препарат относится к гепатопротекторам. Фосфолипиды в «Эссенциале Форте Н», по сравнению с собственными фосфолипидами организма, содержат больше ПНЖК — полиненасыщенных жирных кислот. Эти молекулы встраиваются в мембраны печеночных клеток, помогают их восстановлению, разрыхляют структуру мембран и улучшают обмен веществ в клетках печени.

Фосфолипиды участвуют в обмене жиров и холестерина, уменьшают способность желчи к образованию камней.

Особенности препарата

Не противопоказан во время беременности, в отличие от других средств на основе фосфолипидов. Препарат может вызывать побочные эффекты в виде аллергических реакций, желудочный дискомфорт и диарею. Производство препарата находится в Германии.

Средняя стоимость: 2598 рублей в месяц при приеме 2 капсул 3 раза в день, ориентировочная цена упаковки — 1257 рублей за 90 капсул.

Преимущества и недостатки:

  • Оригинальный препарат, один из самых популярных на рынке.
  • Стоимость несколько выше, чем у похожих препаратов.

«Резалют Про»

Действующее вещество: фосфолипиды полиненасыщенные из соевого лецитина.

Показания для применения:

  • жировая дегенерация печени;
  • хронические гепатиты, цирроз печени;
  • токсические поражения печени;
  • повышение уровня холестерина в крови, если диета неэффективна.

Противопоказания:

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • антифосфолипидный синдром.

Спектр действия

«Резалют Про» ускоряет восстановление клеток печени и стабилизирует клеточные мембраны, благодаря содержанию фосфатидилхолина, фосфоглицеридов и линолевой кислоты. Препарат подавляет образование коллагена в печени, снижает уровень холестерина, нормализует липидный обмен.

Особенности препарата

Препарат может вызывать аллергические реакции, расстройства со стороны пищеварения. Крайне редко отмечаются нарушения свертывания крови — высыпания, кровотечения у женщин в межменструальный период. Если одновременно принимать варфарин, может потребоваться коррекция дозы. Существуют ограничения на прием при беременности и лактации. Произведен в Германии. По сути, препарат является аналогом «Эссенциале Форте Н».

Средняя цена за курс: 2546 рублей в месяц при схеме приема 2 капсулы 3 раза в день, 1369 рублей за 100 капсул.

Преимущества и недостатки:

  • Снижает уровень холестерина.
  • Частота приема по инструкции — 2 капсулы 3 раза в день до еды.

«Эссливер форте»

Действующее вещество: фосфолипиды в сочетании с витаминами группы В и Е.

Показания для применения:

  • жировая дистрофия печени, нарушения липидного обмена печени;
  • гепатит, цирроз печени;
  • токсические поражения печени (алкогольные, наркотические, лекарственные);
  • радиационный синдром;
  • псориаз (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания:

  • гиперчувствительность к компонентам препарата;
  • детский возраст до 12 лет.

Спектр действия

Комбинированный препарат для лечения заболеваний печени. Действие фосфолипидов сходно с уже описанными препаратами. Ненасыщенные жирные кислоты входят в состав мембран клеток, восстанавливают их строение и защищают от токсинов и свободных радикалов. Препарат также тормозит формирование соединительной ткани в печени. Добавление витаминов помогает налаживать обменные процессы в организме.

Особенности препарата

Побочные действия — аллергические реакции, чувство дискомфорта в животе. С осторожностью можно применять при беременности, в период лактации. Произведено в Индии.

Средняя стоимость: 2109 рублей в месяц при схеме 2 капсулы 3 раза в день, 567 рублей за 50 капсул.

Преимущества и недостатки:

  • Кроме фосфолипидов, в препарате присутствуют витамины. Цена ниже, по сравнению, к примеру, с «Эссенциале Форте Н».
  • Препарат относится к дженерикам.

«Карсил»

Действующее вещество: расторопши пятнистой плодов экстракт сухой (эквивалент силимарина).

Показания для применения:

  • токсические повреждения печени (алкоголизм, отравление галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика;
  • хронический гепатит, цирроз печени;
  • состояния после инфекционного и токсического гепатитов;
  • дистрофия и жировая инфильтрация печени;
  • коррекция нарушений липидного обмена.

Противопоказания: гиперчувствительность.

Спектр действия

Экстракт расторопши стимулирует образование белков и фосфолипидов в поврежденных клетках печени, взаимодействует со свободными радикалами и уменьшает их отрицательное влияние. Благодаря этому ускоряется восстановление печеночных клеток. Активные вещества тормозят проникновение в клетки некоторых ядовитых веществ (например, ядов гриба бледной поганки).

Особенности препарата

Длительное применение достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени. Препарат плохо всасывается в кишечнике. Только после многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза в день достигается стабильная концентрация. Отмечаются побочные действия вещества — диарея, аллергические реакции. Производится в Болгарии.

Средняя цена: 1488 рублей в месяц при приеме по 4 драже 3 раза в день, стоимость — 720 рублей за 180 драже.

Преимущества и недостатки:

  • Выгодная цена.
  • Низкая биодоступность препарата, длительность курса.

«Гепа-Мерц»

Действующее вещество: L-орнитина-L-аспартат. Выпускается в пакетах, в виде смеси гранул для приготовления раствора для приема внутрь.

Показания для применения:

  • острые и хронические заболевания печени, сопровождающиеся гипераммониемией;
  • печеночная энцефалопатия (латентная и выраженная);
  • жировой гепатоз и стеатогепатиты.

Противопоказания:

  • гиперчувствительность к компонентам препарата;
  • выраженная почечная недостаточность при показателе креатинина более 3 мг/100 мл;
  • период лактации;
  • детский возраст.

Спектр действия

Препарат участвует в процессе образования мочевины, уменьшает повышенный уровень аммиака в организме. Улучшает белковый обмен при внутривенном питании.

Способствует выработке инсулина и соматотропного гормона. Помогает уменьшить слабость и боль, бороться с расстройством пищеварения, нормализовать повышенную массу тела.

Особенности препарата

Может вызывать побочные эффекты: аллергические реакции, нарушения пищеварения, очень редко — боль в конечностях. При беременности нужно соблюдать осторожность при применении. Производится в Германии.

Средняя стоимость курса: 5468 рублей в месяц при приеме по 1 пакету 3 раза в день. Примерная цена упаковки — 1764 рубля за 30 пакетов.

Преимущества и недостатки:

  • Действует прицельно на одну из причин печеночной энцефалопатии.
  • Высокая стоимость.

На примере перечисленных препаратов видно, что гепатопротекторы могут значительно отличаться по действию, составу и стоимости лечения. Это позволяет лечащему врачу подбирать лекарства для печени для каждого пациента в зависимости от ситуации.


Печень является важнейшим органом человеческого организма, нарушение функций которого способно привести к серьезным последствиям, вплоть до летального исхода.
Причины и стадии развития заболеваний печени…
Препараты, содержащие в составе глицирризиновую кислоту и эссенциальные фосфолипиды, способствуют снятию воспаления и восстановлению клеток печени.

Клинические исследования глицирризиновой кислоты продемонстрировали благоприятные результаты при лечении заболеваний печени различной этиологии.
Посмотреть результаты исследований…
«Фосфоглив» – современный комбинированный гепатопротектор. Включен в стандарты оказания медицинской помощи, утвержденные Министерством здравоохранения РФ*:

  • оптимальный состав активных компонентов;
  • противовоспалительное действие;
  • благоприятный профиль безопасности;
  • безрецептурный отпуск из аптек.

Клинические исследования препарата…
*Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 N 772н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при других заболеваниях печени».
Важно не только лечение заболевания печени, но и профилактика его повторного развития.
Какие средства в этом помогают?
Не переплачивайте за лекарства. Препараты, обладающие фиксированной доступной ценой, позволяют провести недорогой курс лечения.
Ознакомиться с примером…

Болевые ощущения в области правого подреберья, повышенная утомляемость, ухудшение состояния кожи, нарушение пищеварения — эти неприятные симптомы могут быть признаками заболеваний печени. Помимо резкого снижения качества жизни, патологии этого важного органа могут привести к необратимым последствиям и даже смерти. Поэтому важно знать, какие препараты для профилактики и лечения заболеваний печени может предложить современная медицина.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ВИТАМИНОВ

Аннотация:

НАСКОЛЬКО ВЕРНО БЫТУЮЩЕЕ УТВЕРЖДЕНИЕ О ЯКОБЫ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОМ ДЕЙСТВИИ НА ПЕЧЕНЬ ВИТАМИНОВ, ВХОДЯЩИХ В СОСТАВ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ? АВТОР СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ОПРОВЕРГАЕТ ЕГО, НО И ДОКАЗЫВАЕТ ОБРАТНОЕ. В ПРЕДЛАГАЕМОМ ВАШЕМУ ВНИМАНИЮ ОБЗОРЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ СИСТЕМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ВИТАМИННЫМ СТАТУСОМ И СОСТОЯНИЕМ ПЕЧЕНИ, В Т. Ч. В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ. В данной работе сделана попытка систематизировать имеющиеся научные данные о взаимосвязи между обеспеченностью витаминами и состоянием печени. В настоящее время большинство беременных в РФ свой рацион питания перегружают углеводами и насыщенными жирами; участилось потребление алкоголя во время беременности. Нередко во второй половине беременности женщины жалуются на состояние печени и желчного пузыря, что связано не только с анатомо-физиологическими особенностями беременности, но и с характером питания. В связи с этим роль дисфункции печени в развитии многочисленных патологий беременности неоспорима. При грубых нарушениях диеты во второй половине беременности формируются стеатогепатоз, желчнокаменная болезнь, повышаются маркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), тимоловая проба . Многие беременные занимаются самолечением и принимают гепатотоксичный парацетамол. Таким образом, нагрузка на печень существенно возрастает во второй половине беременности и в этот же период времени существенно истощается депо витаминов в печени.

Авторы:

Громова О.А.

Издание: Новая аптека
Год издания: 2011
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2011.-N 6.-С.120-126. Библ. 0 назв.
Просмотров: 59

Рубрики Ваш уровень доступа: Посетитель (IP-адрес: 178.68.4.12)

Гепатопротекторы, это что?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *