Клиндамицин . (Обратите внимание , дополнительный хлор по сравнению с линкомицин, но игнорировать инверсию изображения.)

Линкозамиды представляют собой класс антибиотиков , которые включают линкомицин , клиндамицин и pirlimycin .

Состав

Линкозамиды состоят из одного пирролидина кольца , связанного с пиранозным фрагментом (метилтио-линкозамидным) посредством амидной связи. Гидролиз линкозамидов, в частности , линкомицин, разбивает молекулы в свои строительных блоки сахарных и остатки пролина. Оба этих производных может быть , наоборот , рекомбинируют в само лекарственное средство или производное.

Синтез

Биосинтез линкозамидами происходит через двухфазную пути, в котором propylproline и methylthiolincosamide независимо друг от друга , синтезированного непосредственно перед конденсацией двух молекул — предшественников. Конденсация propylproline карбоксильной группы с аминогруппой methylthiolincosamide посредством амидной связи образует N-demethyllincomycin. N-demethyllincomycin впоследствии метилированная с помощью S-аденозил метионин , чтобы произвести линкомицин A.

Линкомицин естественно произведен видами бактерий, а именно Streptomyces lincolnesis, С. roseolus и С. Caelestis. Клиндамицин является dervied через 7 (S) — хлор — subtitution из 7 (R) — гидроксильной группы линкомицина. Линкомицин в основном изолирован от ферментации Streptomyces lincolnensis , в то время как клиндамицин получает полусинтетический. В то время как несколько сот синтетические и полусинтетические производные линкозамидов были получены, только линкомицин , клиндамицин А и используются в клинической практике из — за проблемы с токсичностью и низкой биологической активностью в других линкозамидных антибиотиках.

Химический синтез линкомицин А. Propylproline и метилтио-линкозамидный соединяется с помощью реакции конденсации. Эта реакция образует N-Диметил линкомицин А, который метилированный с помощью S-аденозилметионина с образованием линкомицин А.

Механизм действия

Линкозамиды предотвратить бактериальную репликацию в бактериостатическом механизме , посредством вмешательства синтеза белков .

В механизме , аналогичного макролиды и стрептограмин B , линкозамиды связываются близко к пептидила трансферазу центра на 23S части 50S субъединицей бактериальных рибосом. Высокое разрешение рентгеновских структур клиндамицина и рибосомных субъединиц из бактерии, ранее показали эксклюзивное связывание с сегментом 23s из пептидилтрансферазного полости. Связывание опосредуется микарозы сахарного фрагмента , который имеет частично перекрывающиеся субстратов с пептидил — трансферазы . При расширении к трансферазе центру пептидил, линкозамиды причина преждевременной диссоциации пептидила-тРНК , содержащие две, три или четыре аминокислотных остатки. В этом случае пептиды будут расти до определенного момента , пока стерических препятствий не ингибирует активность пептидилтрансферазы. Линкозамиды не мешают синтез белка в человеческих клетках (или те из других эукариотов) из — за структурные различия между прокариотическими и эукариотическими рибосомами. Линкозамиды используются против грамположительных бактерий , так как они не в состоянии пройти через поринов из грам-отрицательных бактерий .

Клиндамицин, широко используемый линкозамид, связывает субъединицу 50s и вызывает пространственное затруднение, которое ингибирует передачу аминокислот к более длинной полипептидной цепи.

сопротивление

Рибосомальная метилирования

Вскоре после появления клинического применения линкозамидных в 1953 году, штаммы резистентного стафилококка были выделены в нескольких странах , в том числе Франции , Японии и Соединенных Штатах . Устойчивые штаммы были охарактеризованы по экспрессии метилтрансферазы , которые demethylate остатков в пределах субъединицы 23S рибосомной РНК, предотвращая связывание макролидов , линкозамидами и стрептограминов B . Семейства гена , отвечающие за кодирование этой метилтрансферазы называются как » ERM » семья, или эритромицин с рибосомами метилазы семейство генов. Почти 40 гм гены были зарегистрированы до настоящего времени, которые передаются в основном через плазмид и транспозонов.

Целевая Мутация

Несколько штаммы бактерий , которые обладают высокой устойчивостью к макролидам лечений были выделены и были обнаружены, обладают мутациями в трансферазах связывающего кармане в 23S рибосомальной субъединицы. Макролиды устойчивость Пневмококки были обнаружены изолирован от пациентов больниц в Восточной Европе Северной Америки, содержат мутации либо 23S или другие рибосомных гены белков.

Антибиотик Efflux

Грамотрицательные бактерии питают гены , кодирующие для молекулярных насосов , которые могут способствовать устойчивости гидрофобных соединений , таких как макролиды и линкозамидами. Из многих семейств насосов множественной лекарственной устойчивости, линкозамиды наиболее часто шунтируются через насосы , принадлежащие к надсемейству деления сопротивления клубнеобразования-клетки . Стафилококки выразить эффлюксных насосы с специфичностью по 14 и 15 членов в кольце макролиды и стрептограмин B, но не линкозамидных молекулы.

Пример оттока лекарственного средства через насос, принадлежащий надсемейства деления сопротивления клубнеобразования-клетки, типа насоса в первую очереди, ответственного за линкозамидную эманацию.

Модификация Drug

Клинические изоляты S. Aureus укрывательство генов , которые кодируют линкозамидных Nucleotransferases поступало. Гены lnuA и lnuB придают устойчивость к линкомицину, но не клиндамицин. Эти гены, однако, ограничивает бактерицидную активность клиндамицина. Этот тип устойчивости редко у S. Aureus, но, как сообщается, более распространены в других штаммов бактерий.

Фармакокинетика

Приблизительно 90% перорально вводимые линкозамиды поглощаются, с небольшой дисперсией в зависимости от которого данного лекарства. Концентрации в плазме через этот маршрут пик в течение 2-4 часов. Внутримышечное введение линкозамидов приводят к сильному поглощению, с пиковыми уровнями в плазме было достигнуто в течение 1-2 часов. Около 90% Клиндамицин связывается с белками плазмы, а также, как правило, более стабильны и быстро всасывается, чем линкомицин.

Линкозамиды имеют широкое распространение в некоторых тканях, за исключением спинномозговой жидкости . При внутримышечном введении крыс, линкомицин был обнаружен накапливаться в высоких концентрациях в почках, по сравнению с другими тканями, в то время как клиндамицин был найден в высоких концентрациях в пределах легкихов. Клиндамицин накапливается в макрофагах и других лейкоцитов, которые могут привести к концентрации в 50 раз выше , чем уровни в плазме.

Клиническое применение

Линкозамиды часто используют клинически в качестве альтернативного антибиотика для пациентов, страдающих аллергией на пенициллин . Из линкозамидов, клиндамицин наиболее часто используется в клинике из — за его более высокую биологическую доступность, более высокой пероральной абсорбцию и эффективность в пределах спектра организма — мишени. Линкозамиды , как правило , первым выбором класс использование антибиотиков в ветеринарной микробиологии, наиболее часто используются для борьбы с инфекциями кожи.

Потенциальные клинические применения для линкозамидных антибиотиков в организме человека многочисленны. Они эффективны при лечении стоматологических инфекций, инфекций брюшной полости, абсцессы, воспалительных заболеваний органов таза и анаэробных инфекций. Клиндамицин в одиночку было показано, что эффективным при лечении акне , синдром токсического шока , малярии , а также снизить риск преждевременных родов у женщин с бактериальным вагинозом . Линкозамидных антибиотики могут быть также полезны при лечении устойчивого к метициллину золотистого стафилококка .

Тетрациклины

Антибиотики тетрациклинового ряда применяются с конца 40-х годов ХХ века. Сейчас они чаще используются при трансмиссивных инфекциях, а также в случае метициллиновой резистентности, если к ним сохраняется чувствительность по посеву, что выявляется все реже. Тетрациклин в высоких дозах может вызвать некроз почечных канальцев, а также влиять на формирование зубов и костей у молодых животных, однако этого не наблюдалось при применении доксициклина. Доксициклин у кошек приводил к эзофагиту и стриктуре в случае, если таблетка или содержимое капсулы задерживались на слизистой пищевода. Тетрациклины обладают антимикробной активностью, соединяясь с 30s субъединицей рибосомы и ингибируя синтез белков. Резистентность возникает при активном выведении антибиотика из клетки, изменении мишени, когда рибосома защищается от присоединения тетрациклина, а также антибиотик может быть атакован ферментами.

Аминогликозиды

Данные антибиотики нечасто используются системно ввиду возможной нефротоксичности. Более популярны местные средства с гентамицином или неомицином, например ушные капли. При системном применении у людей наблюдалась ототоксичность. В случаях использования местных средств с данными антибиотиками для ушей у животных ототоксичность не была описана. Аминогликозиды необратимо связываются с одним или более рецепторами 30s субъединицы рибосом, нарушая процесс трансляции мРНК. Антибиотик сохраняется в клетке дольше, чем применяется препарат, что влияет на режим дозирования. Резистентность к аминогликозидам возникает вследствие инактивированияферментами (ацетилирование, фосфорилирование), пониженной проницаемости бактериальной клеточной стенки и при пониженном связывании антибиотика с рибосомами. В одном исследовании гены, обеспечивающие резистентность к данным антибиотикам, были выявлены в 90% образцов MRSP от собак и кошек.

Макролиды и линкозамиды

Хотя антибиотики, относящиеся к данным группам, имеют разное химическое строение, они обладают сходным механизмом действия, а также сходными механизмами резистентности. Среди макролидов наиболее популярны в применении эритромицин и азитромицин. Последний является производным от эритромицина, его преимущества в лучшей абсорбции, переносимости, более длительном сохранении в тканях и более широком спектре активности. К линкозамидам относятся клиндамицин и линкомицин. Небольшие различия в химической структуре сделали клиндамицин более активным против бактерий, чем линкомицин, также он лучше абсорбируется. Макролиды ингибируют синтез белков, присоединяясь к 50s субъединице рибосом. Место присоединения близко с таковым у хлорамфеникола, поэтому возможен их антагонизм при совместном применении. В отличие от хлорамфеникола, макролиды не способны проникать сквозь мембрану митохондрий. Этим объясняется отсутствие у них угнетающего действия на костный мозг. Линкозамиды также прикрепляются к сходным структурам рибосомальной 50s субъединицы, нарушая синтез белков. Совместное применение макролидов и линкозамидов обычно приводит к снижению их антибактериальной активности из-за физического перекрывания ими мест прикрепления. Резистентность связана с инактивацией ферментами, пониженной проницаемостью и изменением мишени. Все чаще резистентность к этим группам стала встречаться у метициллин-резистентных стафилококков.

Токсичность и взаимодействие

Несмотря на то, что не было никаких сообщений о тяжелой токсичности органов от лечения линкозамидных, желудочно-кишечные нарушения были связаны с их администрацией. Псевдомембранозный энтероколит в результате клиндамицина индуцированного нарушения желудочно-кишечного тракта флоры может быть смертельным побочным эффектом наблюдалось у нескольких видов при использовании в ветеринарной клинике, особенно у лошадей. При очень высоких дозах клиндамицина, скелетные мышцы паралич был продемонстрирован в нескольких видах. Линкозамиды могут взаимодействовать с анестетиками для производства нервно-мышечных эффектов.

Другие побочные реакции включают диарею, тошноту, рвоту, боли в животе и сыпь. Местное введение клиндамицина может вызвать контактный дерматит, сухость, жжение, зуд, шелушение и шелушение кожи.

Линкозамидная Фирменное наименование Рецептура

  • Cleocin
  • Cleocin Детская
  • ClindaMax Вагинальный
  • Clindesse
  • Lincocin

Эндоскопическое изображение псевдомембранозного Enterocollitis в кишечной дорожке. Нарушение желудочно-кишечного тракта животного и последующей наблюдаемой патологии может быть результатом введения клиндамицина.

история

Первый линкозамид соединение было обнаружен , линкомицин, выделенный из Streptomyces lincolnensis в образце почвы от Линкольна, Небраски (отсюда название бактериального).

дальнейшее чтение

  • Ван Bambeke F. Механизмы действия. В Armstrong D, Коэн Дж инфекционных заболеваний . Мосби, Лондон, 1999, pp7 / 1.1-7 / 1,14

Рекомендации

I. Общие сведения

1. Наименование лекарственного препарата для ветеринарного применения:
– торговое наименование лекарственного препарата – Мастомицин® (Mastomicin);
– международные непатентованные наименования действующих веществ – гентамицин, клиндамицин, лидокаин.
2. Лекарственная форма – гель для интрацистернального введения.
Мастомицин® в 1 г препарата содержит в качестве действующих веществ: 15 мг гентамицина сульфата, 20 мг клиндамицина гидрохлорида, 50 мг лидокаина гидрохлорида, а в качестве вспомогательных веществ: полоксамер 407, полиоксил-35-касторовое масло, глицерин, спирт бензиловый, натрия гидроксид и воду очищенную.
3. По внешнему виду Мастомицин® представляет собой опалесцирующий гель, от бесцветного до желтого цвета.
Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения в закрытой упаковке производителя – 3 года со дня производства. Вскрывать упаковку необходимо непосредственно перед ее использованием, после вскрытия упаковки препарат хранению не подлежит.
Запрещается применение лекарственного препарата Мастомицин® по истечении срока годности.
4. Мастомицин® выпускают расфасованным по 10 мл в шприцы медицинские одноразовые или специальные соответствующей вместимости, снабженные канюлей для интрацистернального введения и защитным колпачком. Каждую потребительскую упаковку снабжают инструкцией по применению лекарственного препарата.
5. Хранят лекарственный препарат в закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 5°С до 25°С.
6. Мастомицин® следует хранить в местах, недоступных для детей.
7. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
8. Мастомицин® отпускается без рецепта ветеринарного врача.

II. Фармакологические свойства

9. Мастомицин® относится к фармакотерапевтической группе – антибактериальные средства в комбинациях.
10. Входящие в состав препарата Мастомицин® антибиотики – гентамицина сульфат и клиндамицина гидрохлорид обеспечивают широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus spp., Escherichia coli, Salmonella spp., наиболее часто выделяемых при мастите коров. Входящий в состав препарата лидокаина гидрохлорид оказывает местноанастезирующее действие.
Гентамицин, входящий в состав препарата, относится к антибиотикам из группы аминогликозидов. Механизм бактерицидного действия гентамицина заключается в его связывании с 30S рибосомальной субъединицей микробной клетки и препятствии образованию комплекса транспортной и матричной РНК, при этом происходит ошибочное считывание генетического кода и образование нефункциональных белков. В больших концентрациях нарушает барьерную функцию цитоплазматической мембраны и вызывает гибель микроорганизмов.
Клиндамицин, входящий в состав препарата, относится к антибиотикам из группы линкозамидов. Механизм бактерицидного действия клиндамицина заключается в его связывании с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и ингибировании синтеза белка чувствительных микроорганизмов. Может оказывать бактериостатическое действие (в зависимости от концентрации).
Лидокаина гидрохлорид является короткодействующим местным анестетиком амидного типа. Механизм его анестезирующего действия заключается в уменьшении проницаемости мембраны нейрона для ионов натрия, в результате чего снижается скорость деполяризации и повышается порог возбуждения, что позволяет снизить болевую реакцию. Лидокаин быстро гидролизуется в слабощелочной среде тканей и после короткого латентного периода действует в течение 60-90 мин. Эффективен при всех видах местного обезболивания. Расширяет сосуды. Не оказывает раздражающего действия на ткани.
После интрацистернального введения препарата гентамицина сульфат и клиндамицина гидрохлорид проникают в паренхиму вымени, сохраняясь в терапевтических концентрациях на протяжении
12 часов; в кровь поступают в незначительных количествах и выводятся из организма коров преимущественно с молоком.
По степени воздействия на организм согласно ГОСТ 12.1.007-76 Мастомицин® относится к веществам малоопасным (4 класс опасности).

Группа линкозамидов

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *