Рак шейки матки (РШМ) — одна из наиболее частых злокачественных опухолей женских половых органов. Ежегодно в мире раком шейки матки заболевают свыше 500 000 женщин. В России заболеваемость РШМ занимает 2 место среди онкогинекологических заболеваний.

В развитии РШМ ведущую роль играют экзогенные факторы. Нет данных, подтверждающих принадлежность РШМ к наследственной патологии.

Факторами риска возникновения РШМ считаются: раннее начало половой жизни, ранние первые роды, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов «барьерного» типа (презервативы), исключение профилактических обследований. Имеются убедительные данные о повышении риска возникновения РШМ у курящих женщин (в 2 раза), что связывают с канцерогенным влиянием веществ, входящих в состав табачного дыма.

В настоящее время неоспоримым патогенетическим фактором риска развития диспластических изменений (предрака) и РШМ считается генитальная папилломавирусная инфекция. Наиболее чувствительным тестом, позволяющим выявить вирус папилломы человека (ВПЧ) в ткани опухоли, является полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая дает возможность идентифицировать ВПЧ в опухолевых клетках шейки матки в 85—100% наблюдений.

В настоящее время идентифицировано около 200 типов ВПЧ, из которых около 40 поражают аногенитальную область. Установлено, что определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго определенный вид эпителия. Все изученные штаммы вирусов условно разделены на группы высокого и низкого риска по способности индуцировать дисплазию или РШМ. Высокоонкогенные типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58, низкоонкогенные — 6, 11, 42, 43 и 44. ВПЧ типов 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. ВПЧ типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при РШМ. Вирусы папиллом инфицируют базальные (глубокие) слои эпителия. Наиболее «уязвимым» участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий.

Считается, что инфицирования вирусом папилломы человека недостаточно для индукции опухолевого роста и отмечают роль кофакторов в реализации вирусного канцерогенеза, таких, как клеточные факторы, участвующие в регуляции клеточного цикла и дифференцировки клеток. То есть далеко не у всех женщин, инфицированных ВПЧ высокого риска, развивается РШМ. Более того, у 85—90% женщин, инфицированных ВПЧ, вирус исчезает из организма в течение 1—2 лет под действием иммунной системы организма. И только у 10—15% возникает длительная персистенция ВПЧ в клетках эпителия шейки матки.

Для профилактики инфицирования ВПЧ и последующего развития дисплазии и РШМ эффективна вакцинация (первичная профилактика РШМ). В настоящее время в России зарегистрированы две вакцины: двухвалентная (против ВПЧ 16 и 18 типов) «Церварикс» и четырехвалентная (против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов) «Гардасил». По данным зарубежных исследований эффективность «Церварикса» и «Гардасила» для профилактики дисплазий разной степени, обусловленных ВПЧ 16 и 18 типов, составила около 100%. Для максимальной эффективности вакцинации, рекомендуется прививать девочек с 9 лет, не живущих половой жизнью. Вакцины не способны защитить от ВПЧ и развития дисплазии, если на момент вакцинации данный тип вируса персистирует в эпителии шейки матки.

В настоящее время популяционный цитологический скрининг (забор мазков с шейки матки на цитологическое исследование) представляет собой практически идеальную модель вторичной профилактики инвазивного РШМ. Исследования во всем мире показывают, что скрининг злокачественных новообразований снижает смертность за счет уменьшения заболеваемости. Снижение смертности от РШМ при широком внедрении популяционного цитологического скрининга достигается за счет нарастающего выявления дисплазий и внутриэпителиального рака, и, как следствие, снижения частоты инвазивных форм РШМ. Основная непосредственная задача цитологического скрининга — это выявление и лечение предопухолевых заболеваний, главным образом тяжелой дисплазии и преинвазивного РШМ. Скрининг РШМ начинают через 3 года после начала половой жизни. Любая женщина, живущая половой жизнью, должна проходить цитологическое исследование мазков с шейки матки не реже 1 раза в 3 года при наличии ВПЧ высокого риска и не реже 1 раза в 5 лет — при отсутствии ВПЧ высокого риска. Женщины 70 лет и старше, имеющие 3 (и более) нормальных результата исследования, и при отсутствии патологических изменений в мазках на протяжении 10 лет, а также женщины, перенесшие экстирпацию матки, могут отказаться от участия в скрининге РШМ.

По образному выражению выдающегося отечественного онкогинеколога проф. Я.В. Бохмана, РШМ не возникает «с места в карьер». Существует длительный период в 10—15 лет, в течение которого сначала возникает дисплазия плоского покровного эпителия шейки, которая постепенно прогрессирует, превращается в преинвазивный, а затем в инвазивный РШМ. Возможна спонтанная регрессия любой степени дисплазии и даже рака in situ. Дисплазия не имеет патогномоничных клинических проявлений и диагностируется только морфологически. Подобное определение относится и к преинвазивному РШМ. Последний может быть выявлен при гистологическом исследовании в равной степени как на визуально неизмененной шейке матки, так и сопутствовать дисплазии или инвазивному раку.

Самыми ранними клиническими проявлениями болезни являются обильные выделения водянистого характера и «контактные» кровянистые выделения (после полового контакта) из половых путей. У женщин репродуктивного периода жизни кровянистые выделения могут носить ациклический характер, в постменопаузе —появляться периодически или отмечаться постоянно. При значительном местно-регионарном распространении опухоли больные предъявляют жалобы на боли внизу живота и пояснице, нарушения мочеиспускания и затруднения при акте дефекации. При большом объеме опухоли, ее частичном некрозе и инфицировании выделения из половых путей сопровождаются неприятным запахом. В запущенных случаях образуются прямокишечно-влагалищные и пузырно-влагалищные свищи. Одним из симптомов распространенного РШМ может быть постоянный отек одной или обеих нижних конечностей, вызванный блоком лимфатических и/или венозных сосудов вследствие распространения злокачественного процесса на стенку таза.

Основным путем метастазирования РШМ является лимфогенный (в тазовые лимфатические узлы). Переход опухоли от местно-инфильтративного роста к лимфорегионарному распространению знаменует собой новое, прогностически более неблагоприятное качество болезни. По данным различных авторов частота метастазов в регионарных лимфатических узлах при РШМ IA1 стадии составляет менее 1%, IA2 стадии — около 5%, IВ стадии — 15—18%, II стадии — 25—35%, а при III стадии достигает 50—60%.

Профилактическое обследование женщины с целью исключения патологии шейки матки включает в себя визуальный осмотр наружных половых органов, влагалища, вагинальной части шейки матки, бимануальное гинекологическое исследование и цитологическое исследование мазков из экто- и эндоцервикса на атипические клетки. При визуализации любой формы фоновой неонкологической патологии шейки матки к приведенному обследованию добавляется кольпоскопия, а при необходимости — биопсия ткани из всех подозрительных на опухолевую трансформацию участков шейки матки. Соскоб из цервикального канала дополняет перечень диагностических мероприятий, которые позволяют своевременно диагностировать дисплазию разной степени, рак ин ситу и микроинвазивный РШМ. Наиболее полную морфологическую картину на перечисленных этапах развития РШМ дает гистологическое исследование серийно-ступенчатых срезов послеоперационных препаратов после расширенной ножевой биопсии, конусовидной эксцизии или ампутации шейки матки.

При инвазивном РШМ после гистологической верификации структуры опухоли последующие диагностические мероприятия направлены на установление степени распространенности опухоли и определении стадии заболевания. С этой целью больным выполняют физикальное исследование, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, МРТ малого таза с в/в контрастированием, исследование уровня SCC в крови (при плоскоклеточном раке). При необходимости выполняют УЗИ периферических лимфатических узлов, цистоскопию, ректороманоскопию, в/в урографию, радиоизотопное исследование функции почек, рентгенографию костей скелета. По показаниям, возможно проведение КТ брюшной полости и грудной клетки, ПЭТ или ПЭТ-КТ.

Следует отметить, что информация о распространенности опухолевого процесса на этапе выбора тактики лечения является основой для достижения максимально высоких терапевтических результатов благодаря оптимальному выбору последовательности различных этапов и объема хирургического, лучевого и лекарственного лечения.

Выбор метода лечения РШМ определяется индивидуально и зависит от распространенности процесса и тяжести сопутствующей соматической патологии. Существует три основных метода лечения, применяемых при РШМ – хирургия, лучевая терапия и лекарственное лечение (химиотерапия).

При тяжелой дисплазии и РШМ ин ситу выполняется конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки. При отсутствии опухоли в крае резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала этот объем хирургического вмешательства считается достаточным.

При ранних стадия инвазивного РШМ предпочтительно проведение хирургического лечения. У части пациенток, по результатам гистологического исследования удаленного материала в послеоперационном периоде требуется проведение профилактической лучевой или химиолучевой терапии. Однако, согласно международным рекомендациям, желательно избегать комбинации хирургического лечения и послеоперационной лучевой терапии в связи с увеличением частоты и тяжести осложнений при комбинации этих методов лечения. Это возможно либо путем расширения объема хирургического вмешательства и отказа от послеоперационной лучевой терапии. Либо путем отказа от хирургического вмешательства и проведения лучевой или химиолучевой терапии по радикальной программе как самостоятельного метода лечения.

У молодых больных, желающих сохранить детородную функцию возможно выполнение органосохраняющего лечения.

При местнораспространенном РШМ обычно проводится лучевая терапия или химиолучевое лечение по радикальной программе как самостоятельный метод лечения. При проведении химиолучевого лечения по радикальной программе химиотерапия носит вспомогательный характер и необходима для усиления эффекта лучевой терапии. Иногда лечение начинают с проведения нескольких курсов химиотерапии. Если опухоль уменьшилась после проведения химиотерапии возможно выполнение операции. По результатам гистологического исследования удаленного препарата решается вопрос о необходимости проведения послеоперационной лучевой или химиолучевой терапии.

При обнаружении отдаленных метастазов пациентке проводится лекарственное лечение, которое может дополняться проведением облучения малого таза.

После окончания лечения пациентка находится под диспансерным наблюдением в течение не менее 5 лет.

Цервикальный рак «молодеет» — за последние 20 лет заболеваемость у женщин до 29 лет выросла на 200%. А среди причин смертности в возрастной группе 25-40 лет — занял второе место.

Борьба с раком – тяжелое бремя медицины, и единственным эффективным средством признан скрининг.

Раньше

Еще пол века назад диагностика рака шейки матки имела ряд сложностей:

  • качественно взять мазок и приготовить препарат мог только опытный врач-гинеколог;
  • мазок получался многослойным, с присутствием посторонних элементов, что значительно затрудняло микроскопию и увеличивало частоту недостоверных результатов;
  • отсутствие чувствительных тест-систем на ВПЧ не позволяло выявлять женщин из групп риска на ранней стадии.

Сегодня

  • благодаря использованию специальной цитощетки, для получения качественного материала не обязательно обращаться к врачу, мазок может взять медсестра;
  • современные технологии (метод жидкостной цитологии) позволяют «очистить» клетки эпителия от посторонних примесей (эритроциты, воспалительные элементы), распределить равномерно и оценить буквально каждую клетку;
  • из одного материала можно провести сразу несколько тестов, включая исследование на ВПЧ, актуальность которого была доказана в 3-хлетнем испытании.

В исследовании ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV) с участием 42000 женщин старше 25 лет жидкостная цитология с ВПЧ (тест-система Roshe cobas) выявила 90% случаев рака у участниц. В то время, как цитологическое исследование без ВПЧ – всего 50%.

В системе заложен «порог отсечки» для вируса – результат «обнаружено» выдается только в случае клинически значимого и требующего лечения количества ВПЧ.

Особой подготовки метод не требует: взятие мазка проводится не ранее 48 часов после полового контакта, кольпоскопии или применения местных лекарственных препаратов и процедур.
Не берутся мазки во время менструации, сразу после вагинального исследования и спринцевания.

А результат будет готов уже через 5-6 дней.

Материал и методы

Проведено сравнительное открытое исследование результатов лечения 76 женщин с низкой степенью плоскоклеточного интраэпителиального поражения 19–42 лет (средний возраст — 26,1±4,1 года) и 30 условно здоровых женщин, проходивших плановый медосмотр (группа цитобиохимического контроля) (средний возраст — 25,8±2,4 года). База исследований — кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, женские консультации г. Краснодара. Диагноз LSIL устанавливался на основании клинико-микробиологического, кольпоскопического и цитологического обследования (жидкостная цитология — Pap smear test). Диагностику инфицированности различными типами ВПЧ проводили с помощью ПЦР (тест-система «АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-титр-FL», Россия), позволяющей выявлять и генотипировать ВПЧ высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 типов с детекцией в режиме реального времени.

Окислительные процессы в слизистой шейки матки (определение NO, реактивных форм кислорода (супер­оксидрадикалы, O2-) и липидов (пероксидрадикалы, LOO-)) определяли методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) (радиоспектрометр «РЭ-1307», Россия). Цитохимическую активность ферментов макрофагов слизистой шейки матки (кислой фосфатазы (КФ), миелопероксидазы (МПО) и неспецифической эстеразы (НЭ)) регистрировали по среднему цитохимическому показателю.

Пациенткам (n=76), которым на основании клинико-микробиологического исследования был поставлен диагноз LSIL, проведена топическая терапия препаратом глицирризиновой кислоты в виде вагинального 0,1% спрея, который применялся 5 р./сут интравагинально в течение 14 дней 1 раз в 6 мес. в течение 1 года. Клинико-микробиологическую эффективность лечения оценивали через 30 дней и 1 год после окончания терапии. Исследование про-/антиоксидантной системы и цитохимии макрофагов проводили через 10 дней и 1 год после окончания терапии глицирризиновой кислотой.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики (критерий Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и Стьюдента (t) для независимых групп), с использованием программы Statistica 6,0.

Результаты и обсуждение

Патогенез любого паранеопластического процесса подразумевает изменения молекулярных и субклеточных механизмов: изменение транспорта электронов, активация образования генераторов свободных форм кислорода и пероксидрадикалов, снижение антиоксидантной активности клеток. Исследование оксидативного статуса цервикальной зоны показало, что при LSIL интенсивность ЭПР-сигнала пероксидрадикалов (LOO-) повышается в 3,8 раза, начинают регистрироваться супероксидрадикалы (О2-), практически отсутствующие в контрольной группе, возрастает в 3,5 раза интенсивность сигнала оксида азота (рис. 2). Что доказывает факт активизации образования свободнорадикальных форм кислорода с интенсификацией перекисного окисления липидов в эпителиоцитах шейки матки при реализации ПВИ, которые становятся факторами, нарушающими структуры клеточных мембран, метаболических процессов, и играют значительную роль в патогенезе перехода процесса в хроническую форму, и, возможно, в малигнизации процесса.

Неоспоримым фактом является то, что МПО в присутствии H2O2 имеет выраженные бактерицидные и противовирусные свойства, влияя на клетки, пораженные ВПЧ, таким образом, по количеству пероксидазоположительных макрофагов косвенно можно судить о микробицидной и цитотоксической активности слизистых, в т. ч. при специфическом воспалении, вызванном ВПЧ-агрессией.

Активность МПО, отражающей один из компонентов кислородзависимой бактерицидной системы макрофагов цервикальной зоны, при LSIL была в среднем в 3,9 раза ниже, а НЭ, отражающей субактивационные свойства макрофагов, — в 3,0 раза ниже (p<0,05), чем у пациенток группы контроля (табл. 1). Одним из специфических маркеров лизосом макрофагов является КФ, также отмечается корреляционная зависимость между активностью лизосомальной КФ и функциональной активностью макрофагов. При ПВИ сенсибилизированные лимфоциты в присутствии антигена могут выделять лимфокины, активирующие макрофаги, в результате чего изменяется их ферментативная активность, кроме того, сами папилломавирусы могут оказывать прямые иммунодепрессивные либо активирующие эффекты, изменяя функциональную активность фагоцитов. При этом активность КФ при LSIL практически не отличалась от соответствующего параметра контроля, тогда как выявляемая активность НЭ, коррелирующая с субактивационными характеристиками макрофагов, находилась на достоверно (p<0,05) более низком уровне.

Клиническая и цитобиохимическая эффективность

При оценке динамики кольпоскопической картины у женщин с LSIL выявлено, что через 30 дней после проведения терапии АГК картина, соответствующая норме, зарегистрирована у 85,5% пациенток.

В течение годичного мониторинга с профилактическим лечением АГК количество женщин с нормальной кольпоскопической картиной возросло до 90,8% (рис. 3). Аналогичная динамика выявлена и при проведении жидкостной цитологии (Pap smear test) в данные сроки: отсутствие койлоцитарной атипии в мазках через 1 мес. после окончания лечения выявлено у 81,6% пациенток, а в течение годичного мониторинга таких пациенток стало 89,5% (см. рис. 3).

В процессе терапии женщин с LSIL АГК были зарегистрированы изменения цервикальных окислительных процессов — интенсивность ЭПР сигнала LOO- снизилась в 3,8 раза (p<0,005), NO — в 2,4 раза, а О2- практически перестали регистрироваться (табл. 2). Через 1 год после окончания лечения не было определено существенной динамики по всем параметрам.

При анализе результатов исследований выявлено, что при поражении слизистой шейки матки ВПЧ активизируются оксидативные локальные системы, приводящие к нарушению молекулярных, субклеточных и клеточных структур, что играет существенную роль в патогенезе цервикальной неоплазии и в дальнейшем может инициировать малигнизацию пораженных тканей. Локальное применение АГК способствует нормализации активности ферментной системы макрофагов и оксидативных процессов цервикальной зоны, что в дальнейшем ведет к элиминации ВПЧ-пораженных клеток и деактивации неопластических процессов.

Сведения об авторах:

1Боровиков Игорь Олегович — д.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ORCID iD 0000-0001-8576-1359;

1Куценко Ирина Игоревна — д.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии, ORCID iD 0000-0003-0938-8286;

1Горринг Хава Израиловна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ORCID iD 0000-0002-4039-5700;

1Рубинина Эдита Рубеновна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ORCID iD 0000-0002-7599-2257;

1,2Булгакова Вера Павловна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, ORCID iD 0000-0002-8388-8644.

1ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4.

2ООО «Клиника Екатерининская». 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Героя Яцкова, д. 2/2.

Контактная информация: Боровиков Игорь Олегович, e-mail: bio2302@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.07.2019.

About the authors:

1Kuban State Medical University. 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation.

М.Р. Оразов

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького, Донецк, Украина

Статья посвящена одной из актуальнейших проблем современной гинекологии – тазовой боли, обусловленной аденомиозом, и патологии шейки матки. Удельная частота аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 70–90%. Интерес к проблеме заключается в том, что одновременное синхронное вовлечение в патологический процесс мышечной и эндометриальной ткани, а также соединительнотканных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, не может не касаться эпителиальной ткани шейки матки. В исследовании участвовали 24 женщины репродуктивного возраста с болевым синдромом аденомиоза как основная группа, группу сравнения составили 10 женщин аналогичного возраста с безболевым течением заболевания. Результаты исследования показали, что у пациенток с болевым синдромом аденомиоза в репродуктивном возрасте весьма распространены сопутствующие патологические состояния в цервикальном эпителии с преобладанием вирус-ассоциированных интраэпителиальных поражений.
Ключевые слова: аденомиоз, тазовая боль, цервикальная патология, интраэпителиальное поражение.

Сведение об авторе:
Оразов Мекан Рахимбердыевич – к.м.н., врач высшей квалификационной категории, докторант НИИ медицинских проблем семьи ДОННМУ, Донецк, Украина

Интраэпителиальные поражения, что это?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *