Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное.

Фармакодинамика

Занамивир — сильный и высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа). Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки и может ускорять проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, тем самым обеспечивая инфицирование других клеток дыхательных путей. Ингибирующая активность занамивира показана как in vitro, так и in vivo и включает все 9 подтипов нейраминидаз вирусов гриппа, в т.ч. циркулирующие и вирулентные для различных видов. Для штаммов вируса А и В 50% ингибирующей концентрации (IC50) составляет от 0,09 до 95,2 nM.

Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве, уменьшая воспроизведение обоих типов вируса гриппа (А и В), предотвращая выброс вирусных частиц из клеток поверхностного эпителия дыхательных путей. Эффективность занамивира при ингаляционном применении подтверждена в контролируемых клинических исследованиях. Использование занамивира в качестве терапии острых инфекций, вызванных вирусом гриппа, приводило к уменьшению выброса вируса (по сравнению с плацебо). Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсолютная биодоступность низкая и составляет в среднем 2% после перорального приема. После пероральной ингаляции всасывается примерно от 10 до 20% введенной дозы. После однократного приема 10 мг Cmax в плазме крови составила 97 нг/мл через 1,25 ч. Низкая степень всасывания приводит к низким системным концентрациям и незначимой AUC. Низкая степень всасывания сохраняется при повторных ингаляциях.

Распределение. После пероральной ингаляции занамивир осаждается в дыхательных путях в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к «входным воротам» инфекции. После ингаляции 10 мг занамивира в эпителиальном слое дыхательных путей концентрации превышали среднее значение половины ингибирующей концентрации для нейраминидазы в 340 раз через 12 ч после ингаляции и в 52 раза через 24 ч, обеспечивая быстрое ингибирование вирусного фермента. Основные места осаждения — ротовая часть глотки и легкие (77,6 и 13,2% в среднем, соответственно).

Метаболизм и выведение. Не подвергается метаболизму, выводится почками в неизменном виде. T1/2 из плазмы крови после пероральной ингаляции варьирует от 2,6 до 5,05 ч. Общий клиренс составляет от 2,5 до 10,9 л/ч.

Особые популяции пациентов

Пожилые. Биодоступность после введения терапевтической дозы 20 мг составляет 10–20%, в результате чего концентрации в системном кровотоке незначительны. Коррекция режима дозирования не требуется, поскольку любые возрастные изменения, обычно приводящие к изменению фармакокинетических профилей различных препаратов, в данном случае не оказывают влияния на фармакокинетику занамивира.

Дети. Фармакокинетика занамивира оценивалась в контролируемом педиатрическом исследовании у 24 пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет при использовании небулайзера (10 мг) и порошкового ингалятора (10 мг). Фармакокинетические параметры у детей не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты с нарушением функции почек. При применении терапевтических доз 20 мг биодоступность низкая и составляет 10–20%, следовательно, системные концентрации занамивира незначительны. Учитывая широкий диапазон безопасности препарата, возможное увеличение системных концентраций у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени остается клинически незначимым и не требует коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку занамивир не подвергается метаболизму, не требуется коррекции режима дозирования.

Клиническая эффективность и безопасность. Занамивир, применяемый в дозах, используемых при лечении гриппа, у здоровых, относящихся к группе риска (как правило, находившихся в контакте с заболевшими), облегчает симптоматику и сокращает продолжительность заболевания. Комбинированный анализ результатов 3 исследований показал, что медиана времени до облегчения симптомов заболевания сокращается до 1,5 дней у пациентов в группе занамивира по сравнению с пациентами в группе плацебо (р<0,001). Количество осложнений снижалось в группе занамивира 171/769 (22%) по сравнению с плацебо 208/711 (относительный риск составил: 0,77; (95% CI: от 0,65 до 0,92; р=0,004). Использование антибиотиков для лечения осложнений после перенесенного гриппа также снижалось от 136/711 (19%) в группе плацебо до 110/769 (14%) в группе занамивира (относительный риск: 0,76; 95% CI: от 0,60 до 0,95; р=0,021). Оптимальная эффективность занамивира была показана в случае начала проведения лечения в максимально короткие сроки после появления первых симптомов заболевания.

Было показано, что занамивир также эффективен в качестве средства профилактики гриппа у детей старше 5 лет и у взрослых. Процент эффективной защиты составляет 67–79% по сравнению с плацебо и 56–61% по сравнению с активным контролем.

Показания препарата Реленза®

лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых;

профилактика инфекции, вызываемой вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом (в т.ч. в анамнезе).

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффективность и безопасность занамивира при беременности и лактации не изучалась.

Экспериментальные исследования на животных показали, что занамивир проникает через плаценту и в грудное молоко, тем не менее не отмечено тератогенного эффекта или снижения фертильности или клинических проявлений каких-либо нарушений в пери- и постнатальном периодах. Информации о проникновении через плацентарный барьер или в грудное молоко у человека нет.

Тем не менее, занамивир не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, особенно в I триместре, применение возможно, только если ожидаемая польза применения для матери превышает возможный риск для плода.

Побочные действия

В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения нежелательных явлений сходна в группе занамивира и группе плацебо. Спонтанные сообщения содержали информацию о нежелательных реакциях на применение занамивира и классифицировались следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая отек лица и гортани.

Со стороны дыхательных путей: очень редко — бронхоспазм, затруднение дыхания.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — сыпь, крапивница, тяжелые кожные реакции, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Способ применения и дозы

Ингаляционно перорально, для обеспечения правильного применения препарата следует использовать прилагаемый Дискхалер.

Пациентам, принимающим другие ингаляционные препараты (например, бронходилататоры), препарат Реленза® следует применять только после этих препаратов.

Лечение

Взрослые и дети с 5 лет: рекомендуемая доза занамивира составляет 2 ингаляции (2×5 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Общая суточная доза — 20 мг. Для достижения оптимального эффекта лечение должно быть начато при появлении первых симптомов заболевания.

Пожилые пациенты: не требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется коррекция режима дозирования.

Профилактика

Взрослые и дети с 5 лет: рекомендуемая доза занамивира составляет 2 ингаляции (2×5 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней. Общая суточная доза — 10 мг. Длительность применения может быть увеличена до 1 мес, если риск заражения сохраняется более 10 дней (например предполагается более длительный контакт с заболевшими).

Пожилые пациенты: не требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется коррекция режима дозирования.

Инструкция по использованию Дискхалера с ротадисками

Устройство Дискхалер используется для ингаляций ротадиска (форма выпуска препарата Реленза®).

Дискхалер состоит из следующих частей:

— корпус с крышкой и пластиковой иглой для прокалывания ячейки ротадиска;

— чехол для мундштука;

— выдвижной лоток с мундштуком и вращающимся колесом, на которое помещается ротадиск.

Ротадиск состоит из 4 блистеров, каждый из которых содержит определенную дозу препарата.

Ротадиск может храниться в устройстве для ингаляций Дискхалер, тем не менее, блистер следует прокалывать непосредственно перед ингаляцией препарата. Несоблюдение этой рекомендации может нарушить работу Дискхалера и, соответственно, снизить эффективность препарата.

Важно! Не следует протыкать ротадиск до того, как он будет помещен в Дискхалер.

Загрузка ротадиска в Дискхалер

1. Снять чехол с мундштука, убедиться что мундштук чистый внутри и снаружи.

2. Осторожно вытянуть выдвижной лоток до выхода пластмассовых зажимов, взявшись за углы лотка. Лоток следует выдвинуть до упора, чтобы были видны насечки на боковой стороне зажимов.

3. Вытянуть лоток полностью, сжав большим и указательным пальцем насечки на боковой стороне зажимов.

4. Поместить ротадиск на колесо ячейками вниз и вставить лоток обратно в Дискхалер.

Проведение ингаляции

5. Поднять крышку Дискхалера вверх до упора, чтобы проколоть верхнюю и нижнюю фольгу ротадиска. Закрыть крышку.

Важно! Не следует поднимать крышку до того, как выдвижной лоток будет полностью установлен.

6. После полного выдоха поместить мундштук между зубами, плотно обхватить мундштук губами, не закрывая отверстий для воздуха по обе стороны мундштука. Сделать медленный глубокий вдох (обязательно через рот, а не через нос). Вынуть мундштук изо рта. Задержать дыхание насколько возможно. Медленно выдохнуть. Нельзя делать выдох в ингалятор.

7. Осторожно однократно выдвинуть выдвижной лоток до упора, не нажимая на зажимы, и задвинуть. При этом ротадиск повернется на одну ячейку и готов для следующей ингаляции.

Важно! Прокалывать ячейку следует только непосредственно перед ингаляцией!

Для проведения повторных ингаляций повторить пункты 5 и 6.

Замена пустого ротадиска

Каждый ротадиск содержит 4 ячейки. После 4 ингаляций пустой ротадиск заменить на новый (пункты 2–4).

Важно! Дети должны использовать ингаляционное устройство под контролем взрослых.

Передозировка

Случайная передозировка маловероятна из-за особенностей формы выпуска, пути введения и низкой биодоступности после перорального приема занамивира.

При ингаляционном применении 64 мг в сутки (более чем в 3 раза превышает рекомендуемую суточную дозу) не зарегистрировано побочных эффектов. Также они не зарегистрированы и при парентеральном применении в течение 5 дней в дозе 1200 мг/сут.

Особые указания

Зарегистрированы очень редкие отдельные сообщения о развитии бронхоспазма и/или ухудшении функции дыхания после применения занамивира, в т.ч. без предшествующих заболеваний в анамнезе. В случае развития одного из вышеперечисленных явлений следует прекратить прием занамивира и обратиться к врачу. Пациенты с заболеваниями дыхательных путей должны иметь в качестве средства скорой помощи короткодействующие бронходилататоры при лечении занамивиром.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может быть ассоциирована с различными неврологическими и поведенческими расстройствами. В сообщениях, полученных в постмаркетинговом периоде, отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов, инфицированных вирусом гриппа и принимающих ингибиторы нейраминидазы, включая занамивир (преимущественно зарегистрированы у детей в Японии). Эти явления наблюдались в основном на ранних стадиях заболевания, часто имели внезапное начало и быстрое наступление исхода. Причинно-следственная связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была доказана. При возникновении каких-либо психоневрологических симптомов необходимо оценить соотношение риск-польза дальнейшего лечения занамивиром для каждого конкретного пациента.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами: не отмечено.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Реленза®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Реленза®

7 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа Грипп A
Грипп B
Грипп типа A
Грипп типа B

lationship to other mucinous cystic tumors. Am. J. Surg. Pathol. 1999; 23: 410-22.

6. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B. et al. Genotype 1 HCV treatment guidelines. Hepatology. 2011; 54: 1433-44.

8. Grishankov S. A., Kubyshkin V. A., Karmazanovskij G.G. Cystic tumors of the pancreas. Khirurgiya. 2006; 11. (in Russian)

9. Sarr M.G., Murr M., Smyrk T.C. et al. Primary cystic neoplasms

12. Kozlov K.V. Pathogenetic Characteristic of Iron Metabolism in Patients with Chronic Hepatitis C: Dis. 2009. (in Russian)

Сведения об авторах:

Полуэктова Виктория Борисовна (Poluektova Viktorija Borisovna) — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», email: viktoriya211@mail.ru, infection_mma@mail.ru; Волчко-ва Елена Васильевна (Voltchkova Elena Vasil’evna) — д.м.н., профессор, зав.кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; Давыденко Павел Игоревич (Davydenoko Pavel Igorevic) м.н.с. отделения рентгенодиагностики и магнитно-резонансных методов исследования, ФГБУ Минздрав России «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»; Филиппова Екатерина Михайловна (Filippova Ekaterina Mihaylovna) — врач патологоанатом ФГБУ Минздрав России «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.281.032.23:616.921.5].036.8

Жирнов О.П.1, Бокова Н.О.2, Исаева Е.И.1, Воробьева И.В.1, Конакова Т.Е.1, Малышев Н.А.2

ЛЕЧЕБНЫЙ ЭФФЕКТ АЭРОЗОЛЬНОЙ ФОРМЫ АПРОТИНИНА ПРИ ГРИППЕ

1ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского», Минздрава России, 125367, Москва, ул. Гамалеи, 16;

2ГКУЗ «Инфекционная клиническая больница №1», 125367, Москва, Волоколамское ш., 63

Изучали лечебное действие аэрозоля апротинина при его ингаляционном введении с помощью ручного ингалятора дозированного типа. Исследование проведено в период зимне-весенней вспышки гриппа, вызванной пандемическим вирусом H1N1pdm09. Апротинин (природный антипротеазный полипептид из легких коров) относится к группе противовирусных химиопрепаратов, ингибирующих этап протеолитической активации вируса клеточными респираторными протеазами. Больные вдыхали 2 аэрозольные дозы апротинина (160 калликреинингибирующих единиц (КИЕ)) каждые 2 ч в течение 5 дней. В группе сравнения пациенты получали ингавирин™ (синтетический пептидоамин — противовирусный препарат с неустановленной вирусной мишенью действия): 90 мг 1 раз в день per os в течение 5 дней. На 2-й день от начала лечения определяли количество вируса в назофарингеальных смывах пациентов. Установлено 10-кратное снижение уровня вирусной нагрузки в смывах пациентов, получавших апротинин, по сравнению с пациентами из группы ингавирина. Отмечено сокращение на 1-2 дня продолжительности симптомов заболевания (насморк, боль в горле, слабость, головная боль, лихорадка, боль в грудной клетке) в группе апротинина по сравнению с пациентами в группе ингавирина. Побочных реакций и субъективных жалоб на дискомфорт от ингаляций аэрозоля апротинина не выявлено. Ручной ингалятор с активным веществом апротинина можно рекомендовать для лечения гриппа, вызванного широким спектром вирусов, в том числе вирусов сезонного гриппа, пандемического вируса H1N1 и вируса птичьего гриппа H7N9.

Ключевые слова: апротинин; ингавирин; арозольная форма; дозируемый ингалятор; грипп H1N1pdm09.

Для цитирования: Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014; 19 (6): 10-15.

Citation: Epidemiologiya i Infektsionnye Bolezni. 2014; 19 (6): 10-15.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Введение

На текущий момент существуют только две группы противогриппозных химиопрепаратов с идентифицированным антивирусным механизмом, направленным на определенные этапы жизненного цикла вируса. Это препараты амантадинового ряда, ингибирующие вирусные ионные каналы М2, и структурные аналоги нейраминовой кислоты, специфически связывающие и ингибирующие вирусную нейраминидазу — NA . К 1-й группе относятся официнальные препараты — амантадин, ремантадин, а 2-ю группу составляют — занамивир (реленза™), осельтамивир (тамифлю™), перамивир.

В последние несколько лет сформирована 3-я группа антигриппозных препаратов, действие инги-бирует точечный протеолиз вирусного гемагглюти-нина НА0 (мол. масса75 кД) на субъединицы НА1 (55 кД) и НА2 (20 кД) на стадии активации вируса про-теазами хозяина . К этой группе относится природный низкомолекулярный полипептид апротинин, способный блокировать протеазы, которые отвечают за активацию вируса гриппа в респираторном тракте человека . Это направление в химиотерапии гриппа подтверждено работами ряда международных лабораторий . В 2010 г. в РФ зарегистрирован миниатюрный ингалятор дозированного типа, содержащий в качестве активного вещества апротинин (препарат аэрус™; ЛСР-000280/10). Ингалятор генерирует среднедисперсный аэрозоль апротинина для вдыхания и распределения в респираторном тракте — первичном очаге гриппозной инфекции. В настоящей работе проведено изучение терапевтической и противовирусной активности аэрозоля апротинина у пациентов в период зимне-осенней вспышки гриппа, вызванной преимущественно пандемическим вирусом гриппа H1N1pdm09.

Материал и методы

Использованы группы пациентов. Исследование выполнено в инфекционной клинической больнице №1 Москвы в период зима-осень 2013 г. в фа-

зе подъема заболеваемости. В исследование было включено 30 больных с диагнозом при поступлении ОРВЗ или грипп. Рандомизацию пациентов осуществляли по мере поступления в стационар. Больные были разделены случайным слепым методом на 2 группы: группа А и И, получавшие препарат аэрус и ингавирин соответственно. Группа А включала 15 пациентов, у которых заболевание протекало в сред-нетяжелой форме, состояла из 11 мужчин и 4 женщин, средний возраст которых составил 22,4±1,4 года. Пациенты поступали через 2,1±0,19 дня болезни (с 1-го по 3-й день болезни). Продолжительность госпитализации составила 5,1±0,9 дня (от 3 до 10 дней). Группа и включала 15 пациентов, у которых заболевание протекало в среднетяжелой форме и состояла из 12 мужчин и 3 женщин, средний возраст в группе составлял 28,5±3,1 года. Пациенты поступали через 2,4±0,25 дня болезни (с 1-го по 4-й день болезни). Продолжительность госпитализации составила 6,2±2,4 дня (от 3 до 9 дней).

Клинический диагноз острого респираторного заболевания устанавливали на основании следующих критериев: острое начало заболевания с повышения температуры; наличие катарального синдрома (кашель, насморк, першение в горле, осиплость голоса, боли в горле и груди); синдром интоксикации (слабость, головная боль, мышечные, суставные боли, боли в глазных яблоках); местные изменения: гиперемия слизистой ротоглотки (зернистость задней стенки глотки, увеличение миндалин).

критериями отбора больных в исследование были срок от начала заболевания не более 3 сут, наличие 1 симптома интоксикационного синдрома или нескольких (слабость, озноб, головная боль, ломота в теле, тошнота, рвота) в сочетании с 1 симптомом катарального синдрома или несколькими (кашель, боли в горле, насморк), а также повышение температуры тела > 37,5°С.

Из исследования исключались беременные женщины, женщины, находящиеся в периоде лактации, пациенты, принимавшие амбулаторно тамифлю™, а также больные с тяжелыми хроническими заболева-

100-, 806040200-

1 ‘ 2′ 3′ 4′ 5′ б’ 7′ 8′ Э’Ю’И’^Ю’МЧЗ’

Ингавирин

I Аэрус

Рис. 1. Профили клинических проявлений в исследуемых группах пациентов при поступлении в стационар. Клинический статус оценивали при поступлении больных в стационар. Количество пациентов с определенным симптомом выражали в процентах по оси ординат относительно общего количества пациентов в исследуемой группе А или И соответственно (100%).

ниями респираторного тракта и хронической алкогольной и наркотической интоксикацией.

Этиологию заболевания подтверждали данными анализа по определению вирусных антигенов в мазках методом иммунной флюоресценции (ИФ) со специфическими антителами и данными генетического анализа методом ОТ-ПЦР по идентификации вирусных геномов в назофарингеальных смывах.

Лабораторная диагностика: всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование. Лабораторные методы исследования включали: клинические анализы крови и мочи, определение антигенов вируса (гриппа, парагриппа, аденовируса, РС-вируса) методом ИФ в назофарин-геальных мазках, а также идентификацию вируса методом обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) с использованием прай-мерных олигонуклеотидов, специфичных для геномов вируса гриппа НШ1 и Н3№.

Лечебный режим: группу контроля (плацебо) без специфического противовирусного лечения не формировали по этическим соображениям. Препарат аэрус применялся индивидуально каждым пациентом путем вдыхания 1 аэрозольной дозы препарата через каждый носовой ход (общая разовая доза 160 КИЕ апротинина), каждые 2 ч в течение всего дня в течение 5 дней. В группе сравнения пациенты получали препарат ингавирин по стандартной схеме — 90 мг ежедневно в течение 5 дней.

Вирус обнаруживали методом ОТ-ПЦР в назальных смывах от больных. Всем больным проводились носоглоточные смывы 2 раза в день с интервалом 6 ч в течение 3 дней. Назофарингеальный смыв (НФС), полученный от больного в объеме 6-8 мл фосфатно-солевого буфера (ФСБ), центрифугировали при 5000

об/мин при 4°С в течении 20 мин (центрифуга Eppendorf 5804R, ротор А4-44). Супернатант отбирали, клеточные осадки суспендировали в 250 мл ФСБ, содержащем 0,5% бычьего сывороточного альбумина и 100 ед/мл ингибитора нуклеаз и дезинтегрировали с помощью ультразвука на соникаторе Branson модель 450 (США) в течение 2 мин при 0°С. Далее 60 мкл гомогената смешивали с 260 мл лизирующего буфера для выделения РНК и последующей ОТ-ПЦР с праймерами, специфичными для вируса гриппа А и В, согласно протоколу фирмы (АмплиСенс Influenza virus А-тип-FL; Россия) на амплификаторе Bio-Rad IQ5 (США). Количество вируса оценивали в геном-эквивалентах вирусной РНК (гэвРНК) на 1 мл НФС, которое рассчитывали по величине пороговой Ct от относительно калибровочной пробы РНК в наборе. Для нормализации показателя гэвРНК использовали количество рибосомальной ^S-РНК в НФС, которое определяли методом ПЦР в реальном времени с праймерами, специфичными для ^S-РНК человека.

Результаты и обсуждение

В исследование включено 30 пациентов. При объективном осмотре обнаруживали признаки как катарального синдрома, такие как болезненность и першение в горле, кашель, дискомфорт в носу, насморк, осиплость голоса, боли в горле и груди, так и синдрома интоксикации, такие как головная боль, слабость, ломота. При осмотре ведущими симптомами были головная боль, слабость, ломота, першение в горле, боли в горле, покашливание, осиплость голоса, боли в груди, кашель. Состояние исследованных пациентов квалифицировали как среднетя-желое на основании следующих критериев: наличия лихорадки (37,5°С и выше), признаков синдрома интоксикации и дыхательной недостаточности не выше I степени. Профиль клинических показателей был сходным между группами пациентов, получавших аэрозольный апротинин и ингавирин (рис.1). При жалобах на кашель и ослабленном дыхании, наличии сухих или влажных хрипов проводилось рентгенологическое исследование легких для исключения пневмонии. У всех пациентов, взятых в исследование, методом оТ-ПЦР в реальном времени был идентифицирован вирус пандемического гриппа H1N1pdm09 (H1N1).

Исследуемые пациенты получали либо аэрозоль-

%

Дни

Ингавирин Ц] Аэрус

Рис. 2. Динамика нормализации температуры тела у больных гриппом НШ1 при лечении аэрозольным апротинином и препаратом ингавирин.

Ежедневную температуру определяли в подмышечной области в течение всего курса лечения в стационаре. Количество пациентов, которые имели температуру тела 37° С и выше, выражали в процентах (ось ординат) относительно общего количества пациентов в исследуемой группе А или И, соответственно (100%). Ось абсцисс — дни от начала лечения.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ный апротинин посредством ручного ингалятора аэрус (группа А), либо ингавирин (И). Для сравнения эффективности лечения препаратами аэрус и ингавирин взяли динамику снижения температуры тела в течение лечебного курса (рис. 2). До начала лечения все пациенты в обеих группах имели лихорадку, которая характеризовалась температурой 39,0±0,5 и 39,3±0,6°С в группах А и И соответственно. Как видно на рис. 2, при лечении аэрозолем апротини-на у большей части (65%) пациентов нормализация температуры наблюдалась уже к концу 1-го дня лечения и дальнейшее снижение после двух дней лечения. В группе с ингавирином сходная динамика падения температуры тела наблюдалась с отставанием на 1 день в сравнении с пациентами, получавшими

10-, 8642- 1 1 1 1 I

— » .. — » -г 1 2 3 4 5 6 7

Ингавирин 83 Аэрус

Рис. 3. Продолжительность симптомов заболевания у пациентов, больных гриппом НШ1, при лечении аэрозольным апротинином и препаратом ингавирин.

Длительность симптома болезни выражали в днях от поступления пациента в стационар (ось ординат) с указанием величины стандартного отклонения.

Сравнение продолжительности основных симптомов заболевания в группах пациентов, получавших ингавирин и апротинин, показано на рис. 3. Как видно на рис. 3, продолжительность основных симптомов (слабость, боль в горле и груди, насморк, головная боль, повышение температуры) оказалась на 1-2 дня короче в группе с препаратом аэрус. Не отмечено снижения продолжительности кашля у пациентов при лечении апротинином по сравнению с ингавирином.

При наблюдении за пациентами обращали внимание на возможность возникновения побочных эффектов от приема лечебных препаратов. На протяжении всего срока пребывания в стационаре у пациентов, получавших аэрозольный апротинин и ингавирин, не обнаружено каких-либо побочных нежелательных проявлений, таких как кожные высыпания, раздражение слизистых, симптомы аллергии, диспепсические расстройства. Аэрозольный апротинин все больные переносили хорошо, жалоб на дискомфорт от приема препарата не было.

Для оценки противовирусного действия аэрозольного лечения апротинином оценивали уровень вируса в носоглоточных смывах, взятых от больных на 2-й день после начала лечения. Из полученных смывов выделяли фракцию РНК и определяли в ней количество вирусных РНК-геном-эквивалентов (гэвРНК) методом ОТ-ПЦР в реальном времени, используя праймеры, специфичные для генома вируса

80-,

£

и 60-

о

со

л —

<101 ‘ 101-103 ‘ 104-106 ‘

гэвРНК/мл —■— Ингавирин —О— Аэрус

Рис. 4. Уровни вирусной нагрузки у больных гриппом НШ1 при лечении аэрозольным апротинином и препаратом инга-вирин.

На 2-й день от начала лечения у больных дважды в день брали назофа-рингеальные смывы методом ОТ-ПЦР в реальном времени с вирусспе-цифическими праймерами, определяли количество геном-эквивалентов вирусной РНК (гэвРНК) в 1 мл смыва. Уровни вирусной нагрузки делили на три категории (106-104, 103-101, < 10 гэвРНК/мл) и количество смывов в каждой категории выражали в процентах от общего количества смывов (100%) в группах А (исследовано 23 смыва) или И (14 смывов) соответственно.

гриппа A H1N1. Результаты, представленные на рис. 4, показывают, что уровень вирусной нагрузки в носоглотке лишь у небольшой группы пациентов в обеих сравниваемых группах достигал уровня 104-106 гэвРНК/мл смыва, а у подавляющего числа пациентов он находился в диапазоне 103 гэвРНК/мл и ниже. Важно отметить, что уровень вирусной нагрузки в группе апротинина был заметно более низким, чем в группе пациентов с лечением ингавирином. Так, в группе апротинина доминировали пациенты с уровнем < 10 гэвРНК/мл, тогда как в группе ингавирина преобладали пациенты с уровнем вируса Ю^-Ю1 гэвРНК/мл. Средние уровни вирусной нагрузки в носоглоточных смывах в группах апротинина и ин-гавирина составляли 0,56 ± 0,41 • 102 и 6,3 ± 0,31 • 102 (р < 0,05) гэвРНК в 1 мл смыва соответственно.

Исследования настоящей работы показывают лечебную и противовирусную эффективность ингаляций аэрозоля апротинина, генерированного с помощью ручного дозированного ингалятора пропел-лентного типа, у пациентов при гриппе. Эти данные хорошо коррелируют с более ранними нашими наблюдениями о положительном терапевтическом эффекте ингаляций апротинина, выполненных на ингаляторах стационарного типа, у больных при гриппе и других ОРВИ . Полученные клинические результаты коррелируют также с наблюдениями на животных, страдающих тяжелой парамиксвирусной бронхопневмонией, которая купировалась ингаляциями апротинина . Результаты настоящей работы подтверждают концепцию о направленной противовирусной химиотерапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций ингибиторами протеаз . При гриппе мишенью атаки апротинина (ингибитора протеаз) служат протеазы, которые расщепляют вирусный гемагглютинин HA0 на НА 1 и НА2 на этапе активации инфекционности вирионов при многоцикловом размножении вируса. Более того, апротинин купирует воспаление, которое вызывает вирус в респираторном тракте .

Механизм противовирусного действия ингави-рина представляется недостаточно ясным. имеется ряд публикаций о лечебной эффективности ингави-рина при гриппе . В опытах in vitro показана его ингибирующая активность против вирусов различных семейств, включая вирусы гриппа, аденовирусы, вирусы парагриппа и др. . Однако механизм столь широкой противовирусной активности пока не идентифицирован и не исключено, что этот препарат может относиться к группе иммуномоду-ляторов.

Терапевтический эффект в настоящей работе установлен у пациентов с гриппом при многократном суточном ингаляционном применении аэрозоля апротинина, генерируемого ручным аппаратом дозированного типа. Такой мини-ингалятор, сконструированный нами на основе озонсберегающего пропеллента А-134 и апротинина в качестве активного вещества, разрешен в 2010 г. для применения у

людей для лечения гриппа и ОРВИ . Вполне очевидно, что мини-ингалятор имеет ряд достоинств. Во-первых, он может применяться пациентами индивидуально, что важно для предотвращения кросс-контаминации в условиях стационара при лечении многих пациентов. Во-вторых, он делает возможным частое воздействие апротинином на респираторный тракт, что способствует более надежному действию апротинина в респираторном тракте, поскольку сур-фактант, покрывающий респираторный эпителий, обменивается в течение 1-2 ч, удаляя, таким образом, введенный апротинин. Клинические испытания настоящей работы показывают его клиническую эффективность, полную безвредность и отсутствие побочной токсичности.

Апротинин обладает ингибирующим действием на две важные протеазы, простазин и матриптазу, участвующие в активации натриевых (Na+) ионных каналов в респираторном эпителии . Такое ин-гибирование каналов апротинином приводит к замедлению реабсорбции ионов натрия и жидкости эпителием респираторного тракта и способствует увеличению объема секрета и снижению его вязкости. Действие апротинина на ионные каналы в респираторном тракте усиливает дренирование бронхиальной системы у пациентов.

В последнее время обоснованную тревогу вызывают вирусы птичьего гриппа H7N9, которые вызвали вспышку гриппа среди людей в Китае в 2013 г.

с летальностью около 20-30% . Вирус имел устойчивость к препаратам амантадинового ряда , но сохранял чувствительность к препаратам из группы ингибиторов нейраминидазы (НА), таких как осельтамивир (тамифлю™), занамивир (реленза™), перамивир . Белок НА этого штамма имел единичный остаток аргинина в сайте расщепления на НА1 и НА2 , что указывало на его активацию в респираторном тракте трансмембранными протезами трипсинового типа, такими как TMPRSS-2. TMPRSS-4, HAT, матриптаза . Эти протезы имеют высокую чувствительность к апротинину и хорошо блокируются этим ингибитором в респираторном эпителии при инфекции вирусами гриппа . Таким образом, для эффективного лечения гриппа, вызванного вирусом H7N9, можно рекомендовать аэрозольную форму апротинина, который будет ингибировать размножение вируса H7N9 и подавлять воспаление в респираторном тракте.

Работа выполнена при финансовой поддержке по гранту РФФИ 13-04-01827. Авторы выражают благодарность сотрудникам НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского В.В. Сырцеву и В.П. Жирно-ву за техническую помощь в работе. Результаты работы представлены на Международной конференции по антивирусным исследованиям (International Conference on Antiviral Research — ISAR 27 (May 12-16, 2014) in Raleigh, North Carolina, USA).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Das K. Antivirals targeting influenza A virus. J. Med. Chem. 2012; 55: 6263-77.

3. Жирнов О.П. Протеолитическая активация миксовирусов и новая стратегия в лечении вирусных заболеваний. Вопросы вирусологии. 1983; 4: 9-21.

17. Колобухина Л.В., Малышев Н.А., Меркулова Л.Н. и др.

2008. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата ингавирин при лечении больных гриппом. Русский медицинский журнал. 2008; 16(22): 1502-6.

18. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. и др.

2009. Эффективность ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Терапевтический архив. 2009; 81(3): 51-4.

19. 3арубаев В.В., Слита А.В., Белявская С.В. и др. Противовирусная активность ингавирина на модели экспериментальной диссеминированной аденовирусной инфекции у животных. Вопросы вирусологии. 2011; 6: 23-7.

21. Planes С., Caughey G.H. Regulation of the epithelial Na+ channel by peptidases. Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 78: 23-46.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Реленза инструкция

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *