Стволовые клетки – это клетки-предшественники всех клеток и тканей нашего организма. Стволовые клетки способны поддерживать свою численность с помощью деления и обладают способностью дифференцироваться (превращаться) в различные типы клеток.
С возрастом количество стволовых клеток в организме человека снижается. Истощение запаса стволовых клеток вследствие старения, тяжелых заболеваний или вредных привычек (курение и употребление алкоголя) лишает организм возможности самовосстановления. Из-за этого может нарушаться функционирование тех или иных органов.

Источники стволовых клеток человека (после рождения):

Стволовые клетки человека условно разделяют на гемопоэтические и мезенхимальные

Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки (ГСК) образуют разнообразие клеток крови, определяющих иммунитет, борющихся с инфекциями, переносящих кислород и участвующих в процессах свертывания крови. История клинического применения гемопоэтических стволовых клеток началась более 60 лет назад, и сейчас трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — метод первого выбора при лечении гематологических, некоторых онкологических и ряда иммунологических и наследственных заболеваний.
Гемопоэтические стволовые клетки можно получить из костного мозга, периферической крови (после введения специальных препаратов) и из пуповинной крови. Если в первые десятилетия практически единственным источником служил костный мозг, то с 1988 года — с момента первой (и сразу успешной) трансплантации пуповинной крови профессором E. Gluckman мальчику с анемией Фанкони – пуповинная кровь заняла достойное место в современной трансплантологии.
Часто у пациента просто нет времени ждать вызова донора костного мозга, повторных анализов и подготовки донора к забору костного мозга, кроме того, учитывая жесткие требования по совпадению HLA-генотипа донора и пациента, подобрать образец костного мозга получается не для всех. В таких случаях трансплантация пуповинной крови – не просто альтернатива трансплантации костного мозга, а единственный шанс для пациента.
Но даже в менее «экстремальных» ситуациях, при возможности подбора донора костного мозга, предпочтение может быть отдано именно трансплантации пуповинной крови — за счет сниженных рисков отторжения и возникновения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Поэтому пуповинная кровь становится все более востребованным источником гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации, и на сегодняшний день, по данным World Marrow Donor Association (WMDA), проведено более 30 000 трансплантаций пуповинной крови.

Мезенхимные (стромальные) стволовые клетки (МСК) способны превращаться в клетки костной, хрящевой, соединительной ткани, формировать элементы кровеносных сосудов. Кроме восполнения утраченных элементов этих тканей, мезенхимальные стволовые клетки синтезируют большой набор биологически активных веществ, с помощью которых могут изменять поведение других типов клеток, например, клеток иммунной системы.
Такие биологические функции мезенхимальных стволовых клеток сделали их востребованным источником для регенеративной терапии: к концу 2017 года в международной базе клинических испытаний зарегистрировано более 780 исследований с использованием МСК (https://clinicaltrials.gov). Многообещающие результаты были получены при применении МСК для восстановления тканей при травмах опорно-двигательного аппарата, язвах и ожогах, для профилактики и/или лечения реакции трансплантат против хозяина при онкологических заболеваниях, при терапии иммунопатологических процессов, ишемии нижних конечностей, патологии сердечно-сосудистой системы, дегенеративных процессов в хрящевой ткани и даже в реконструктивной стоматологии. Важно, что по результатам всех клинических исследований применение МСК не приводит к возникновению серьезных побочных эффектов.
В качестве основных источников получения мезенхимальных стволовых клеток выступают костный мозг, жировая ткань и ткани пуповины. В отличие от МСК костного мозга и жировой ткани, мезенхимальные стволовые клетки пуповины – это молодые клетки, не подвергавшиеся действию негативных факторов внешней среды и поэтому обладающие высокой функциональной активностью. Важным преимуществом мезенхимальных стволовых клеток пуповины является также совершенная безболезненность и безопасность сбора ткани для их получения, кроме того, в случае сохранения МСК пуповины эти клетки могут быть в любой момент разморожены и применены значительно быстрее, чем клетки из других источников.

Существует несколько источников стволовых клеток человека:

  • костный мозг;
  • жировая ткань;
  • периферическая кровь;
  • пуповинная кровь (забор стволовых клеток пуповинной крови производится только в момент рождения ребенка)
  • ткань пуповины

Именно на этом сайте в 2003 году впервые появилась информация о лечении стволовыми клетками крови, которая была разделена на три больших раздела:

  1. Стандартное лечение
  2. Лечение в рамках клинических исследований
  3. Экспериментальная терапия

Также важно понимать различия двух методик лечения:

  • Аллогенная трансплантация — пациент получает стволовые клетки от совместимого донора, это может быть сиблинг (брат или сестра), либо неродственный донор.
  • Аутологичная трансплантация — пациент получает свои собственные стволовые клетки.

Когда родители передают стволовые клетки в общедоступный банк, они тем самым помогают пациентам по всему миру, которые ищут неродственного донора для аллогенной трансплантации. Когда родители сохраняют пуповинную кровь в семейном банке, они дают ребенку воспользоваться стволовыми клетками для аутологичной трансплантации, либо же ближайш родственники (родители, братья, сестры) могут использовать эти стволовые клетки для аллогенной трансплантации.

В нижеприведенном списке содержатся сведения обо ВСЕХ методах лечения, где используются стволовые клетки, вне зависимости от того, откуда они были получены – из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови.

Данная страница была разработана Фрэнсис Вертер, Алексеем Берсеневым и Педро Сильва Коуто ©2016-2018.

Стандартные методы лечения

Эти методы лечения применяются в случае болезней, при которых трансплантация кроветворных клеток (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – ТГСК) применяются как стандартные, общепризнанные.

При некоторых заболеваниях это – единственный метод лечения, а в других случаях они могут быть использованы, когда терапия первой линии не дала результата, или же течение болезни оказалось очень агрессивным. Большинство заболеваний, при которых ТГСК является терапией выбора – это патология клеток крови. Процесс пролиферации, то есть развития зрелых клеток крови из стволовых клеток представлен на рисунке сбоку (нажмите, чтобы увеличить), также вы можете почитать о видах клеток иммунной системы подробнее. В США, большинство страховых компаний оплачивают пересадку стволовых клеток в том случае, если это «стандартная терапия» при заболевании, которым страдает пациент.

Лейкоз это вид рака крови, задействованы при этом лейкоциты или белые кровяные тельца.

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) X
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) X
Острый бифенотипичный лейкоз X
Острый недифференцированный лейкоз X
Хроничекий лимфолейкоз (ХЛЛ) X
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) X
Ювенильный хронический миелоидный лейкоз (ЮХМЛ) X
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) X

Миелодиспластический синдром также носит название предлейкемии (состояния, которое предшествует лейкозу)

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Рефрактерная анемия X
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (сидеробластная анемия) X
Рефрактерная анемия с избытком бластов X
Рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации X
Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) X

Лимфома это вид злокачественной опухоли из лейкоцитов, которые циркулируют в крови и в лимфатических сосудах.

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) X X
Неходжкинская лимфома (лимфома Беркитта) X

Другие нарушения пролиферации клеток крови

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Анемия это дефицит эритроцитов (красных кровяных телец) или нарушение их функции
Апластическая анемия X
Анемия Фанкони
((Первая трансплантация стволовых клеток из пуповинной крови была выполнена в 1988 году пациенту с анемией Фанкони, это – наследственное заболевание))
X См. исследования генной терапии
Врожденная дизэритропоэтическая анемия X
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) X
Наследственная патология эритроцитов
Эритроциты содержат гемоглобин, их функция – перенос кислорода в организме.
Серповидноклеточная анемия X
Большая бета-талассемия (также известна под названием анемия Кули) X
Анемия Даймонда-Блекфена X
Парциальная красноклеточная аплазия X
Наследственные болезни тромбоцитов
Тромбоциты это клетки, которые необходимы для свертывания крови.
Амегакариоцитоз / врожденная тромбоцитопения X
Тромбастения Гланцмана X
IНаследственные болезни иммунной системы: тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)
ТКИД с дефицитом аденозиндеаминазы(АДА-ТКИД) X
ТКИД, сцепленный с Х-хромосомой X
ТКИД, при котором отсутствуют Т- и В-лимфоциты X
ТКИД, при котором отсутствуют Т- лимфоциты, В-лимфоциты нормальные X
Синдром Оменна X
Наследственные болезни иммунной системы: нейтропении
Инфантильный генетический агранулоцитоз (синдром Костманна) X
Миелокатексис X
Наследственные болезни иммунной системы: другие
Атаксия-телеангиоэктазия X
Синдром обнаженных лимфоцитов X
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) X
Синдром ДиДжорджи X
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз X
Дефицит адгезии лимфоцитов X
Лимфопролиферативные заболевания X
Лимфопролиферативные заболевания, сцепленные с Х-хромосомой (Чувствительность к вирусу Эпштейн-Барр) X
Синдром Вискотта-Олдрича X
Миелопролиферативные заболевания
Острый миелофиброз X
Сублейкемический миелоз (миелофиброз) X
Истинная полицитемия X
Эссенциальная тромбоцитопения X
Патология фагоцитов
клеток иммунной системы, которые поглощают и уничтожают чужеродные организмы.
Синдром Чедиак-Хигаси X
Хронические гранулематозные заболевания X
Дефицит актина в нейтрофилах X
Ретикулярный дисгенез X
Злокачественные опухоли костного мозга
Множественная миелома X X
Плазмоклеточный лейкоз X X
Макроглобулинемия Вальденстрема X X

Трансплантация при наследственных заболеваниях иммунной системы и других органов

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Гипоплазия хряща — волос X
Эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) X
Синдром Германски- Пудлака X
Синдром Пирсона X
Синдром Швахмана – Даймонда X
Системный мастоцитоз X

Трансплантация при наследственных метаболических заболеваниях

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Мукополисахаридозы (МПС) – болезни накопления
Синдром Гурлера (МПС-IH) X
Синдром Шейе (МПС-IS) X
Синдром Хантера (МПС-II) X
Синдром Санфилиппо (МПС-III) X
Синдром Моркио (МПС-IV) X
Синдром Марота-Лами (МПС-VI) X
Синдром Слая (Дефицит бета-глюкуронидазы) X
Муколипидоз II (I-клеточная болезнь) X
Лейкодистрофии
Адренолейкодистрофия (АЛД) X
Болезнь Краббе (глобоид-клеточная лейкодистрофия) X
Метахроматическая лейкодистрофия X
Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера X
Лизосомальные болезни накопления
Болезнь Ниманна-Пика X
Болезнь Сандхоффа X
Болезнь Волмана X
Другие наследственные метаболические болезни
Синдром Лёш-Нихена X
Остеопетроз X

Солидные опухоли, которые происходят не из органов кроветворения и иммунной системы.

Диагноз Аллогенная Аутологичная
нейробластома X
Медуллобластома X
ретинобластома X

Методы лечения в рамках клинических исследований

«Клиническое исследование» — это исследование, которое проводятся на людях для оценки тех методов лечения, которые не считаются стандартными. Исследования, проходящие в США, представлены на сайте ClinicalTrials.gov, на котором существует база данных с поисковой системой, также на сайте есть информация о множестве международных исследований.

Клиническое исследование на человеке в США всегда представлено фазами:

  1. Фаза 1: Это исследование безопасности лекарственного препарата, чтобы убедиться, что его применения хорошо переносится.
  2. Фаза 2: Более крупное исследование для сравнительной оценки эффективности нового метода лечения со стандартным методом лечения.
  3. Фаза 3: Еще более крупное исследование для изучения влияния различных параметров (например дозы и способа применения препарата) и отслеживания побочных эффектов до вывода препарата на рынок.
  4. Фаза 4: Постмаркетинговое исследование – для получения дополнительной информации о рисках, преимуществах и оптимальном режиме применения препарата.

Неврологические расстройства

(обратите внимание – ссылки на английском языке – оригинальные исследования)

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Аутизм Фаза 2
Фаза 1
Церебральный паралич Фаза 2 Фаза 2
Фаза 2
Фаза 1
Фаза 2
Потеря слуха (приобретенная сенсоневральная тугоухость) Фаза 2
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия ( (HIE) Фаза 1
Повреждения спинного мозга Наблюдение
Фаза 2

Аутоиммунные болезни

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Боковой амиотрофический склероз (ALS) Наблюдение
Фаза 1
Фаза 1
Болезнть Крона Фаза 2 плацента
Фаза 3 Prochymal
Фаза 2 Athersys
Фаза 3 ASTIC
Сахарный диабет 1 типа Фаза 2 Фаза 1
Реакция трансплантат против хозяина (GvHD) Фаза 3 Prochymal у детей
Фаза 3 Prochymal у взрослых
Одновременная трансплантация почек и стволовых клеток Фаза 2
Волчанка Фаза 1 review of trials
Фаза 2
Рассеянный склероз Обзор исследований
Фаза 1, news
Ревматоидный артрит Фаза 2 placenta
Системная склеродермия Фаза 1 Наблюдение
Фаза 2 SCOT
Фаза 2 CD34+

Болезни сердечно-сосудистой системы

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Врожденные пороки развития
Поддержка при различных операциях на открытом сердце Фаза 1
Синдром гипоплазии левых отделов сердца (HLHS) Фаза 1
Растущие протезы сосудов Фаза 1, story
Ишемия
Критическая ишемия конечностей Фаза 2 Фаза 2
Фаза 2
Фаза 3 BMAC
Компартмент-синдром (боевая травма) Фаза 1
Ишемический инсульт Фаза 2 placenta Фаза 3
Ишемическая болезнь сердца Meta-Analysis
Восстановление миокарда
Острый инфаркт миокарда Наблюдение
Фаза 3 BAMI
Кардиомиопатия Наблюдение Фаза 1 Texas Heart Inst.
Фаза 3

Генная терапия наследственных заболеваний

Обратите внимание, что в этом списке представлены только те методы генной терапии, в которых используются гемопоэтические стволовые клетки. Имеется множество других клинических исследований в области генной терапии, некоторые из них посвящены тем же самым заболеваниям, путь введения при этом может быть другой (внутримышечные инъекции, внутримозговые инъекции и другое)

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Адренолейкодистрофия Фаза 2 bluebird bio
Хронические гранулематозы (сцепленные с Х-хромосомой) Фаза 1
Анемия Фанкони Фаза 1,
news
ВИЧ Фаза 1 Calimmune
Фаза 1 Hutch
Метахроматическая лейкодистрофия Фаза 1 Milan
Тяжелый комбинированный иммунидефицит Фаза 1 X-linked SCID Boston
Фаза 1 X-linked SCID St. Jude
Фаза 1 X-linked SCID Paris
Фаза 1 ADA-SCID UCLA
Фаза 1 ADA-SCID Duke
Серповидно-клеточная анемия planned trial
Талассемия Наблюдение
Фаза 1 St. Jude
Фаза 1 MSK
Фаза 1 bluebird bio
Синдром Вискотта-Олдрича Фаза 1
Фаза 1 Milan

Ортопедия

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Операции при альвеолярных расщелинах неба Gintuit FDA-одобрение (НЕ гемопоэтические стволовые клетки) publication
Фаза 1
Протезирование хрящей коленного Cartistem KFDA-одобрение Фаза 2 IMPACT

Разное

Диагноз Аллогенная Аутологичная
Бронхолегочная дисплазия (BPD) Фаза 2 Pneumostem
Буллезный эпидермолиз публикация, наблюдение
ВИЧ, также известен под названием СПИД Фаза 1 Hutch
Berlin patient PubMed & NPR
Лизосомальные болезни накопления Внутриутробное переливание крови через пуповину

Экспериментальные методы лечения

В России набирает обороты индустрия биострахования — заморозка клеток и тканей человека для дальнейшего использования их в лечении. Будущее здравоохранения — за персонализированной медициной, утверждают участники рынка. Но цены на эти услуги не позволяют основной массе населения инвестировать в консервацию своих биоматериалов.

Анастасия Цыбина

Сохранение собственных тканей — это одна из основных концепций регенеративной медицины, когда те или иные проблемы, связанные с болезнями или старением, могут быть восполнены запасом заранее сохраненных и подготовленных биологических материалов. Наиболее широко используются банки клеток или тканей человека (клетки крови, полипотентные или стволовые клетки, способные затем развиваться во многие типы клеток), клеток системы размножения, биологических жидкостей (плазма крови).

Банки хранят образцы объектов и обеспечивают их относительную неизменность (жизнеспособность, характеристики) в течение длительного периода времени. Это гарантирует исследователям или другому персоналу, использующему образцы, например медикам, что они всегда будут иметь дело именно с тем материалом, который был заложен. Основные способы хранения — низкие температуры, лиофилизация. Жидкий азот имеет температуру -195°С, что позволяет очень быстро приостанавливать процессы жизнедеятельности небольших объектов. При надлежащей разморозке они в значительной мере сохраняют свойства.

«Рынок биоматериалов, а правильнее говорить клеточных продуктов, в России находится в зачаточном состоянии. Связано это с законодательной базой, — говорит научный руководитель проекта МГУ «Ноев ковчег» (посвящен всему биологическому разнообразию, в том числе, будет содержать и образцы биоматериалов человека и нацелен на создание единого российского информационного пространства в области биологических коллекций. — BG) Петр Каменский. — Закон о клеточных технологиях появился в России меньше года назад. Рынок ненасыщен, но в ближайшее время начнет активно расти и догонять западные рынки. Уже сейчас сюда приходят европейские компании, которые открывают здесь представительства».

По словам господина Каменского, есть более и менее развитые направления биобанков. Так, например, биобанки половых клеток, работающие на экстракорпоральное оплодотворение, более востребованы населением — научные изыскания в этом направлении практически закончились.

Инстинкт размножения

«За последние несколько лет в связи с введением и успешным использованием метода витрификации значительно изменилась технология криоконсервации женских половых клеток (зрелых ооцитов). Витрификация ооцитов показала хорошие результаты при использовании этого метода как для донорских, так и собственных ооцитов, — комментирует заведующая эмбриологической лабораторией клиники «АВА-Петер», врач-эмбриолог и врач лабораторной генетики Светлана Шлыкова. — Таким образом, молодые пациентки имеют возможность отложить свое материнство на более поздний срок, сохранив свои яйцеклетки в банке в замороженном состоянии. Также можно воспользоваться витрификацией собственных ооцитов перед проведением серьезного гонадотоксического лечения (перед химиотерапией)».

Статистика «АВА-Петер» за 2015-2016 годы демонстрирует рост выполненных циклов ЭКО, составляющий около 5%. За 2016 год «АВА-Петер» выполнила более 5,8 тыс. циклов только в Санкт-Петербурге. «Динамика обусловлена общей доступностью процедуры по ОМС в последнее время, — поясняет Светлана Шлыкова. — Интерес к услугам банка вызван наличием готового биологического материала (доноров спермы и ооцитов). Не нужно подбирать донора, ждать его стимуляции, обследования. Пациенты имеют возможность выбрать донорский материал из банка с необходимым фенотипом и группой крови. Кроме того, весь донорский материал прошел каратинизацию (хранение биоматериала до повторной сдачи анализов на инфекцию)». В криобанке клиники хранятся половые клетки мужчин: сперма доноров, сперма пациентов, тестикулярные сперматозоиды; половые клетки женщин (ооциты) — пациентов и доноров, а также эмбрионы, полученные в программе ЭКО. В банке более 30 доноров спермы и более 200 доноров ооцитов. Однако он может принять на хранение и материалы пациентов из других банков для использования в цикле лечения данного пациента.

Менее развит пока российский рынок в сегменте стволовых клеток. По словам Петра Каменского, такие банки еще ждет будущее. «Они предоставляют услуги по хранению пуповины или пуповинной крови, полученной в родах, которые теоретически впоследствии могут использоваться в медицинских целях самим донором, а также его детьми, внуками и так далее. Для этого образцы замораживаются и хранятся в пробирке несколько десятилетий. В организме человека около 250 типов разных клеток и, используя стволовые клетки человека и различные белки, можно «вырастить» любые клетки и использовать их в медицинских целях Существующий опыт показывает, что это бесценный источник. И лет через пять-десять это станет реальным и распространенным методом лечения», — говорит он.

Стволовые технологии

Директор Института стволовых клеток человека (ИСКЧ, владеет Международным медицинским центром хранения биоматериалов — «Гемабанком», хранящим более 26 тыс. образцов гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови и мезенхимальных клеток пуповины. — BG) Артур Исаев отмечает, что востребованность образцов растет по трем причинам: «»Гемабанк», помимо активной работы с центрами, которые используют трансплантации стволовых клеток как рутинный метод для лечения лейкозов, заболеваний крови или в клинических исследованиях, сам развивает и внедряет новые методы лечения наследственных заболеваний. С первой трансплантации, которую провел «Гемабанк» в 2006 году, прошло более десяти лет. С того момента увеличилось число владельцев подобной биостраховки и их средний возраст. С течением времени риски, при которых применяется пуповинная кровь, реализуются в большем числе случаев, поэтому востребованность образцов растет. И третий фактор — методика трансплантации пуповинной крови становится более рутинным методом, и все большее число центров ею овладевает. Эти причины характерны для всей отрасли биострахования и пуповинной крови».

В «Гемабанке» сохраняют «кроветворную ткань» — гемопоэтические клетки, выделенные из пуповинной крови. В случае повреждения из этих клеток можно вырастить и восстановить кроветворение и иммунную систему. Эти клетки, в зависимости от совместимости и заболевания, могут быть использованы как для самого ребенка, так и для его близких родственников.

Входящий в ИСКЧ центр генетики и репродуктивной медицины Genetico развивает «Репробанк» и нацелен на сохранение репродуктивных тканей — спермы, яйцеклетки, ткани яичников, лаборатория центра сохраняет биообразцы ДНК с уникальными мутациями, вызывающими наследственные заболевания. Дочерняя компания ПАО «ИСКЧ» — «Витацел», разработавшая уникальную технологию применения фибробластов кожи для лечения кожных заболеваний (SPRS-терапия), создает персонализированные банки фибробластов. Эта технология первой в мире была зарегистрирована в России и лишь через год в США. Фибробласты шестой год применяют в практическом здравоохранении для лечения рубцов, возрастных изменений кожи, в разработке — расширение клинического применения для лечения ожогов и буллезного эпидермолиза.

20 октября 2016 года в качестве части Научного парка университета был запущен на полную мощность биобанк СПбГУ, в данный момент он проходит медицинскую аккредитацию, после чего сможет работать с персональными запросами пациентов. Предполагается, что цены для населения будут более доступными, чем в других банках, он уже начал активную работу с фармкомпаниями. Организация выполняет несколько функций: хранит образцы, проводит исследования и предоставляет образцы для исследований сторонним организациям и университетам, рассказывает руководитель биобанка СПбГУ Андрей Глотов. «В медицине биоматериалы (образцы крови, эмбрионы, стволовые клетки) используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний репродуктивной системы человека, лечения гестоза и гестационного диабета беременных, для лечения инсультов и инфарктов, борьбы со старением», — перечисляет он.

Сначала банки, затем образцы

По мнению господина Глотова, рынок биоматериалов России на три-четыре года отстает от аналогичных рынков Европы. «Существующее число банков крайне недостаточно. В части сбора образцов мы опаздываем от Европы на два-три года, — говорит он. — Подсчитано, что на всю Россию нужно 20-30 средних биобанков или пять-шесть таких, как наш. Сейчас же только начался процесс создания биобанков и их насыщение образцами, создается инфраструктура. Кроме того, у нас крайне низкий уровень информатизации медицины, а без автоматизации невозможна работа всей системы, передача информации от одного медицинского учреждения другому, например, о хранящихся образцах, заболеваниях и другой персональной информации от поликлиники или лаборатории в стационар». Речь идет о персонализированной медицине, которая позволяет значительно экономить время и средства населению, мониторить работу медицинских учреждений. По некоторым оценкам, глобальный рынок биобанков достигает $2 млрд. С 2010 года он растет на 13-16% в год.

По наблюдениям Артура Исаева, рынки — и в России, и в мире — последние пять-шесть лет находятся в стадии консолидации, идет стабилизация или очень небольшой рост в 1-5%. В ближайшие несколько лет, с увеличением практики использования пуповинной крови, развитием новых возможностей применения и повышением доступности услуги, размер этих рынков может увеличиться от трех до пяти раз, полагает он.

По мнению же Петра Каменского, европейский уровень насыщенности услугами биобанков в России может быть достигнут только через 10-20 лет. «Стоимость забора и хранения одного образца исчисляется сегодня тысячами долларов. В Европе компании активно работают на увеличение числа клиентов для того, чтобы снизить цену на свои услуги», — отмечает он.

При этом стоимость услуг по забору и хранению, например, стволовых клеток, в России сегодня ниже, чем за границей. «По нашим данным, на российском рынке 14 организаций, имеющих лицензию и оказывающих услуги банков пуповинной крови. Поэтому рынок достаточно конкурентен. Это привело к тому, что стоимость услуг по выделению и криоконсервации пуповинной крови в среднем составляет около 65 тыс. рублей при отличном качестве услуг, что в 1,5-2 раза ниже, чем за рубежом», — говорит господин Исаев. Цена в Европе или США — $1,5-2 тыс. Однако рынки в России и в других странах разные. Пенетрация (доля беременных, которые пользуются биострахованием) в России менее 0,3%, тогда как в других странах в разы больше — в США 5%, в Германии 1,9%, в Италии 1%, в Испании 3%. А в таких странах, как Кипр, Сингапур, Греция, 15-25% беременных сохраняют пуповинную кровь. «Эти показатели связаны не только с уровнем дохода, но и с тем, насколько распространена практика использования трансплантаций и насколько потребители и здравоохранение знакомы с возможностями биострахования», — объясняет Артур Исаев. Действительно, спрос со стороны населения сдерживается крайне низкой информированностью об этой области медицины. Пока наибольший интерес к биобанкам поддерживается со стороны фармацевтов и НИИ.

Классификация стволовых клеток

Стволовые клетки можно разделить на три основные группы в зависимости от источника их получения: эмбриональные, фетальные и постнатальные (стволовые клетки взрослого организма).

Эмбриональные стволовые клетки

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) образуют внутреннюю клеточную массу (ВКМ), или эмбриобласт, на ранней стадии развития эмбриона. Они являются плюрипотентными. Важный плюс ЭСК состоит в том, что они не экспрессируют HLA (human leucocyte antigens), то есть не вырабатывают антигены тканевой совместимости. Каждый человек обладает уникальным набором этих антигенов, и их несовпадение у донора и реципиента является важнейшей причиной несовместимости при трансплантации. Соответственно, шанс того, что донорские эмбриональные клетки будут отторгнуты организмом реципиента очень невысок. Следует отметить, что клинические испытания с применением дифференцированных дериватов (производных клеток) ЭСК уже начаты. Для получения ЭСК в лабораторных условиях приходится разрушать бластоцисту, чтобы выделить ВКМ, то есть разрушать эмбрион. Поэтому исследователи предпочитают работать не с эмбрионами непосредственно, а с готовыми, ранее выделенными линиями ЭСК.

Клинические исследования с использованием ЭСК подвергаются особой этической экспертизе. Во многих странах исследования ЭСК ограничены законодательством.

Одним из главных недостатков ЭСК является невозможность использования аутогенного, то есть собственного материала, при трансплантации, поскольку выделение ЭСК из эмбриона несовместимо с его дальнейшим развитием.

Фетальные стволовые клетки

Фетальные стволовые клетки получают из плодного материала после аборта (обычно срок гестации, то есть внутриутробного развития плода, составляет 9—12 недель). Естественно, изучение и использование такого биоматериала также порождает этические проблемы. В некоторых странах, например, на Украине и в Великобритании, продолжаются работы по их изучению и клиническому применению. К примеру, британская компания ReNeuron исследует возможности использования фетальных стволовых клеток для терапии инсульта.

Постнатальные стволовые клетки

Несмотря на то, что стволовые клетки зрелого организма обладают меньшей потентностью в сравнении с эмбриональными и фетальными стволовыми клетками, то есть могут порождать меньшее количество различных типов клеток, этический аспект их исследования и применения не вызывает серьёзной полемики.

Кроме того, возможность использования аутогенного материала обеспечивает эффективность и безопасность лечения. Стволовые клетки взрослого организма можно подразделить на три основных группы: гемопоэтические (кроветворные), мультипотентные мезенхимальные (стромальные) и тканеспецифичные клетки-предшественницы. Иногда в отдельную группу выделяют клетки пуповинной крови, поскольку они являются наименее дифференцированными из всех клеток зрелого организма, то есть обладают наибольшей потентностью.

Пуповинная кровь в основном содержит гемопоэтические стволовые клетки, а также мультипотентные мезенхимальные, но в ней присутствуют и другие уникальные разновидности стволовых клеток, при определённых условиях способные дифференцироваться в клетки различных органов и тканей.

Гемопоэтические стволовые клетки

Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — мультипотентные стволовые клетки, дающие начало всем клеткам крови миелоидного (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, дендритные клетки) и лимфоидного рядов (Т-лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры).

Определение гемопоэтических клеток было основательно пересмотрено в течение последних 20 лет. Гемопоэтическая ткань содержит клетки с долгосрочными и краткосрочными возможностями к регенерации, включая мультипотентные, олигопотентные и клетки-предшественники. Миелоидная ткань содержит одну ГСК на 10 000 клеток. ГСК являются неоднородной популяцией.

Различают три субпопуляции ГСК, в соответствии с пропорциональным отношением лимфоидного потомства к миелоидному (Л/M). У миелоидно ориентированных ГСК низкое Л/М соотношение (>0, <3), у лимфоидно ориентированных — высокое (>10). Третья группа состоит из «сбалансированных» ГСК, для которых 3 ≤ Л/M ≤ 10. В настоящее время активно исследуются свойства различных групп ГСК, однако промежуточные результаты показывают, что только миелоидно ориентированные и «сбалансированные» ГСК способны к продолжительному самовоспроизведению.

Кроме того, эксперименты по трансплантации показали, что каждая группа ГСК преимущественно воссоздаёт свой тип клеток крови, что позволяет предположить наличие наследуемой эпигенетической программы для каждой субпопуляции.

До начала использования пуповинной крови основным источником ГСК считался костный мозг. Этот источник и сегодня достаточно широко используется в трансплантологии. ГСК располагаются в костном мозге у взрослых, включая бедренные кости, рёбра, мобилизации грудины и другие кости. Клетки могут быть получены непосредственно из бедра при помощи иглы и шприца, или из крови после предварительной обработки цитокинами, включая G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), способствующий высвобождению клеток из костного мозга.

Вторым, наиболее важным и перспективным источником ГСК является пуповинная кровь. Концентрация ГСК в пуповинной крови в десять раз выше, чем в костном мозге. Кроме того, у этого источника есть ряд преимуществ. Важнейшие из них:

  • Возраст. Пуповинная кровь собирается на самом раннем этапе жизни организма. ГСК пуповинной крови максимально активны, поскольку не подвергались негативному воздействию внешней среды (инфекционные заболевания, нездоровое питание и т. д.). ГСК пуповинной крови способны создать большую клеточную популяцию в короткий срок.
  • Совместимость. Использование аутологичного материала, то есть собственной пуповинной крови гарантирует 100%-ную совместимость. Совместимость с братьями и сёстрами составляет до 25 %, как правило, возможно также использование пуповинной крови ребёнка для лечения других близких родственников. Для сравнения, вероятность нахождения подходящего донора стволовых клеток — от 1:1000 до 1:1000 000.

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) — мультипотентные стволовые клетки, способные дифференцироваться в остеобласты (клетки костной ткани), хондроциты (хрящевые клетки) и адипоциты (жировые клетки), кардиомиоциты, нервная ткань, гепатоциты. Свойства ММСК постоянно изучаются и с каждым годом открываются новые способности превращения этих клеток в другие типы клеток и тканей.

Предшественниками ММСК в эмбриогенный период развития являются мезенхимальные стволовые клетки (МСК). Они могут быть обнаружены в местах распространения мезенхимы, то есть зародышевой соединительной ткани.

Основным источником ММСК является костный мозг. Кроме того, они обнаружены в жировой ткани и ряде других тканей с хорошим кровоснабжением. Существует ряд доказательств того, что естественная тканевая ниша ММСК расположена периваскулярно — вокруг кровеносных сосудов. Кроме того, ММСК были обнаружены в пульпе молочных зубов, амниотической (околоплодной) жидкости, пуповинной крови и вартоновом студне. Эти источники исследуются, но редко применяются на практике.

Например, выделение молодых ММСК из вартонова студня представляет собой крайне трудоёмкий процесс, поскольку клетки в нём также располагаются периваскулярно. В 2005—2006 годах специалисты по ММСК официально определили ряд параметров, которым должны соответствовать клетки, чтобы отнести их к популяции ММСК. Были опубликованы статьи, в которых представлен иммунофенотип ММСК и направления ортодоксальной дифференцировки. К ним относится дифференцировка в клетки костной, жировой и хрящевой тканей.

Был проведён ряд экспериментов по дифференцировке ММСК в нейроноподобные клетки, но исследователи по-прежнему сомневаются, что полученные нейроны являются функциональными. Эксперименты также проводятся в области дифференцировки ММСК в миоциты — клетки мышечной ткани. Важнейшей и наиболее перспективной областью клинического применения ММСК является котрансплантация совместно с ГСК в целях улучшения приживления образца костного мозга или стволовых клеток пуповинной крови.

Многочисленные исследования показали, что ММСК человека могут избегать отторжения при трансплантации, вступать во взаимодействие с дендритными клетками и Т-лимфоцитами и создавать иммуносупрессивную микросреду посредством выработки цитокинов.

Было доказано, что иммуномодулирующие функции ММСК человека повышаются, когда их пересаживают в воспалённую среду с повышенным уровнем гамма-интерферона. Другие исследования противоречат этим выводам, что обусловлено гетерогенной природой изолированных МСК и значительными различиями между ними, в зависимости от способа культивирования.

Тканеспецифичные прогениторные клетки

Тканеспецифичные прогениторные клетки (клетки-предшественницы) — малодифференцированные клетки, которые располагаются в различных тканях и органах и отвечают за обновление их клеточной популяции, то есть замещают погибшие клетки. К ним, например, относятся миосателлитоциты (предшественники мышечных волокон), клетки-предшественницы лимфо- и миелопоэза. Эти клетки являются олиго- и унипотентными и их главное отличие от других стволовых клеток в том, что клетки-предшественницы могут делиться лишь определённое количество раз, в то время как другие стволовые клетки способны к неограниченному самообновлению. Поэтому их принадлежность к истинно стволовым клеткам подвергается сомнению. Отдельно исследуются нейральные стволовые клетки, которые также относятся к группе тканеспецифичных. Они дифференцируются в процессе развития эмбриона и в плодный период, в результате чего происходит формирование всех нервных структур будущего взрослого организма, включая центральную и периферическую нервные системы. Эти клетки были обнаружены и в ЦНС взрослого организма, в частности, в субэпендимальной зоне, в гиппокампе, обонятельном мозге и т. д. Несмотря на то, что большая часть погибших нейронов не замещается, процесс нейрогенеза во взрослой ЦНС всё-таки возможен за счёт нейральных стволовых клеток, то есть популяция нейронов может «восстанавливаться», однако это происходит в таком объёме, что не сказывается существенно на исходах патологических процессов.

Помимо вышеперечисленных типов стволовых клеток из традиционных источников в последнее время появился новый источник – это Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (induced pluripotent stem cells, iPSC или iPS).

Этот совершенно новый тип удалось получить из клеток различных тканей (в первую очередь фибробластов) с помощью их перепрограммирования методами генетической инженерии.

В ранних работах iPS пытались получить путём слияния «взрослых» клеток с ЭСК. В 2006 г были получены iPS из сперматогониев мышей и людей.

В 2008 г были разработаны методы перепрограммирования «взрослых» клеток путем введения в них «эмбриональных» генов (в первую очередь генов транскрипционных факторов Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc и Nanog) с помощью аденовирусов и других векторов» При этом выяснилось, что перепрограммирование может индуцироваться временной экспрессией введённых генов, без их встраивания в геном клеток. Перепрограммирование клеток с целью превращения их в iPS было признано журналом Science главным научным прорывом 2008 г.

В 2009 году была опубликована работа, в которой с помощью метода тетраплоидной комплементации впервые было показано, что iPS могут давать полноценный организм, в том числе и его клетки зародышевого пути. iPS, полученные из фибробластов кожи мышей с помощью трансформации с использованием ретровирусного вектора, в некотором проценте случаев дали здоровых взрослых мышей, которые были способны нормально размножаться. Таким образом, впервые были получены клонированные животные без примеси генетического материала яйцеклеток (при стандартной процедуре клонирования митохондриальная ДНК передается потомству от яйцеклетки реципиента).

Синъя Яманака — японский ученый, профессор Института передовых медицинских наук (Institute for Frontier Medical Sciences) в Университете Киото, директор Центра по исследованию и применению iPS-клеток (Center for iPS Cell Research and Application (CiRA)) Университета Киото, ведущий исследователь Института сердечно-сосудистых заболеваний Гладстона, Сан-Франциско.

Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2012 года.

В 2006 году впервые в мире получил индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки), благодаря чему приобрел всемирную известность, а в 2012 году получил за эти работы совместно с английским учёным Джоном Гёрдоном нобелевскую премию по физиологии или медицине.

Заканчивая краткий обзор типов стволовых клеток необходимо отметить, что в клинической практике для лечения заболеваний применяются не все виды клеток и не для любых заболеваний.

Наиболее «безопасными» для применения в медицинской практике считаются аутологичные (собственные) клетки пациента полученные из жировой ткани, костного мозга или пуповинной крови, остальные типы клеток проходят разные стадии клинических испытаний и вероятно в скором времени займут свое место в арсенале лечебных инструментов клеточной терапии.

Трансплантация стволовых клеток при злокачественных новообразованиях применяется в прямом и косвенном видах. Прямое применение стволовых клеток пока не так развито, как косвенное. Поясним это на примерах.

Прямое применение

Представим, что у человека удалили злокачественную опухоль. С помощью курса химиотерапии или лучевого воздействия на ткань опухоли добились вначале приостановки ее роста, затем – остановки роста и, наконец, появились показания к ее радикальному удалению.

Существуют органы с высокой регенерирующей способностью, например, печень. При благоприятных условиях она восстанавливает свой объем довольно быстро, точно так же, как ящерица – потерянный хвост. На этом основано донорство печени родственника больному человеку с печеночной недостаточностью. Просто у донора «вырезают» долю печени и пересаживают ее реципиенту, а донор в скором времени вновь становится обладателем «полноценной» печени.

Но что делать, если удалена часть почки, а остальной объем органа не справляется с фильтрацией? Или у пациента по жизненным показаниям удалена опухоль головного мозга, но его предупредили, что в целях гарантии полного удаления опухоли нужно иссекать ее в пределах здоровой мозговой ткани, и после операции могут быть грубые нарушения, вплоть до параличей?

Когда выбирают жизнь, то смиряются с тем, что одна из рук повиснет плетью навсегда. Именно в таких ситуациях и нужна прямая помощь, а именно – пересадка стволовых клеток в поврежденный операцией орган. Это, если хотите, – восстановительное лечение. Но если для восстановления человека достаточно санаторных процедур, в частности, массажа, то для восстановления отдельно взятого органа требуется лечение стволовыми клетками.

Трансплантация стволовых клеток приводит к тому, что закладываются новые ростковые зоны, и в головном мозге образуются нейроны, а в почке – фильтрационные клубочки (функционально полноценно организованные нефроны или капсулы Боумена – Шумлянского, петли Генле, канальцы и собирательные трубочки).

В результате такой пересадки орган восстанавливается до более здорового состояния. Например, в головном мозге пожилого человека неизбежны дистрофические процессы, отложения холестериновых бляшек, сосудистый стеноз даже в «здоровом» состоянии. А после того, как проведена пересадка стволовых клеток, у него в буквальном смысле вырастает новая ткань, которая работает очень эффективно.

Косвенное применение

Этот вид лечения используется очень широко и относится к поддержанию функции органа, прямо не пораженного раковой опухолью, но «терпящего бедствие» из-за разрушительного действия лекарственной атаки на опухоль, а также токсического воздействия самой опухоли. Речь идет о пересадке красного костного мозга.

В настоящее время эта травматичная и достаточно кровавая процедура (особенно в части забора материала) отпадает. Вместо нее применяется пересадка стволовых клеток, решающая проблему возрождения костного мозга и синтеза совершенно новой крови.

Почему использование стволовых клеток затрагивает именно костный мозг? Потому, что это наиболее интенсивно «возделываемый огород» в нашем организме. Ни одна ткань или орган не может похвастать таким масштабным производством, как красный костный мозг. В организме человека около 5 литров крови, а с учетом депонированной и капиллярной крови объем возрастает до 6–7 л.

Выходит, что кровь является самой тяжелой жидкой тканью. Тяжелее ее, пожалуй, только печень. Кровь нуждается в ежедневном обновлении. Интенсивно делящиеся клетки очень подвержены воздействию противоопухолевых препаратов, поскольку химиотерапевтическое воздействие подавляет, прежде всего, самые быстрорастущие клетки. Так стволовые клетки мозга и клетки опухоли попали в один и тот же «лагерь» и стали мишенями для препаратов.

Однако медицинская наука не стоит на месте, и направления, изучающие стволовые клетки, за границей интенсивно внедряются в клиническую практику ведущих мировых клиник.

Защищая пациентов

Краудфандинговые социальные платформы действительно помогают пациентам искать и исследовать разные варианты помощи, собирать деньги, объединить усилия друзей и членов семьи.

Но разве они не должны пресекать распространение ложной информации? (А с помощью соцсетей такая информация расходится быстро и широко.)

Однако представители сайтов-платформ для сбора денег часто заявляют на это, что не считают себя экспертами и не вправе вмешиваться и диктовать, что правильно, а что нет.

Правообладатель иллюстрации NurPhoto/Corbis via Getty Images Image caption Люди выходят на акции протеста, борясь за право лечиться стволовыми клетками, и не желают ничего слышать об опасностях и рисках… Или им просто никто об этом не говорит?

Впрочем, британская краудфандинговая и благотворительная организация «Древо надежды» придерживается другого подхода. Ее медицинский комитет всегда советуется по поводу той или иной кампании со специалистами британского Фонда стволовых клеток.

«Семьи обращаются в «Древо жизни», когда у них уже нет никакой другой надежды, — рассказывает Ли Вэллинс, заместитель директора организации. — Мы работаем с замечательными людьми, которые оказались в отчаянном положении. Мы стараемся рассказать им обо всех возможностях, чтобы для них не оставалось ничего неясного».

И хотя они помогают многим семьям собрать деньги на трансплантацию стволовых клеток, правила безопасности строго соблюдаются.

«Мы часто отказываем в помощи, когда родители больных детей не хотят рассматривать только признанные клинические испытания или альтернативные методы лечения», — говорит Вэллинс.

«Мы хоть и не самая большая краудфандинговая организация, но хотим быть одной из самых этически безупречных, для чего проводим надлежащие проверки «.

В погоне за надеждой

Джей Шетти в конце концов перенес двухчасовую процедуру переливания крови со стволовыми клетками в Университете Дьюка. На что надеялась мать?

«Я знала, что это не исцеление, я знала, что он не начнет сразу после этого ходить и бегать. Но я думала, что Джей хотя бы начнет садиться в ближайшие полгода, если честно. К сожалению, этого не случилось», — говорит она.

«Мы не видим никаких значительных изменений, но он уже не такой скованный, лучше понимает, что происходит вокруг, а для нашей семьи это уже много. Это своего рода основание для всей физиотерапии».

Но можно ли считать причиной улучшений терапию стволовыми клетками? Может быть, Джей просто растет и приобретает новые навыки естественным путем? «Трудно сказать определенно», — отвечает Шилпа.

К настоящему времени исследования методов применения стволовых клеток при церебральном параличе в медицинском центре Университета Дьюка, которые осуществляет Джоанн Керцберг, пока не особенно оправдывают ожидания. Впрочем, работа продолжается.

В 2017 году часть из 63 детей с церебральным параличом получила плацебо, а остальным сделано одноразовое переливание пуповинной крови.

К огорчению ученых, год спустя никакой разницы в двигательных функциях у тех и других детей не наблюдалось.

Правда, сообщалось о лучших результатах при увеличении дозы (о чем не преминули сообщить некоторые СМИ), но Пола Нофлера из школы медицины Дэвис это не убеждает.

«Отчет базируется на исследовании маленького объема, с высокой степенью вариативности внутри образцов одних и тех же групп, весьма скромных различиях, даже если таковые и есть (когда применялись более серьезные дозы), поэтому я не убежден, что результаты, о которых сообщают, имеют значение», — говорит он.

Он также сказал мне, что наряду с исследованием группы ученых из Дьюка возможности лечения стволовыми клетками аутизма, эти результаты «не предполагают явного позитивного влияния клеток пуповинной крови на ход детских неврологических заболеваний».

Cells4Life, банк хранения стволовых клеток пуповинной крови, поддерживающий сбор средств для Джея, по-прежнему пишет на своем сайте: «Испытания в Университете Дьюка показали, что пуповинная кровь может обратить вспять симптомы церебрального паралича».

(Cells4Life провозглашает своей миссией «сохранить пуповинную кровь каждого малыша». Цены на их услуги варьируются — от 1495 фунтов ($1816) до 2090 фунтов ($2538), да плюс еще ежегодный взнос за хранение.)

Семью Шетти это не смущает. «Если в Дьюке нам снова предложат эту процедуру, мы с радостью заплатим за нее, — говорит Шилпа. — Если у нас будут деньги, мы, если честно, готовы повторять ее снова и снова. В мозгу Джея много пробелов, и ему нужны новые клетки».

А пока и Шилпа, и родители других больных детей будут проводить ночи перед экраном компьютера, надеясь найти что-то, что поможет их ребенку, и взывая о помощи.

И пока они это делают, клиники, рекламирующие свои услуги по терапии стволовыми клетками, будут раздавать обещания отчаявшимся родителям.

Жюль Монтегю — лондонский врач-невролог, пишущая на научные темы. В своей первой книге «Темные пятна сознания. Как остаться человеком» она исследует, что остается от личности, когда определенные части мозга перестают функционировать (так бывает при деменции, травмах головного мозга, серьезных расстройствах сна или при синдроме раздвоения личности). Вторая книга Монтегю, «Исцеление диагностики» (The Diagnosis Cure), выйдет в свет в следующем году.

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке можно на сайте BBC Future.

Стволовые клетки, что это?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *